Science前沿问题：我们能否选择性地阻断特定的免疫反应

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免疫系统对于人体的生存和健康必不可少. 免疫系统通常可以精确调控其各方面的功能, 对外来危害和病原入侵启动适当的免疫应答并适时终止应答. 一旦失去这种精确调控和平衡, 人体将罹患自身免疫病、过敏症、甚至癌症等重大疾病. 因此, 有效治疗这些疾病的关键在于如何能够选择性地阻断特定的免疫反应.

近百年来,医学研究在阻断特定的免疫反应方面进行了长期不懈的努力和尝试. 从解决器官移植中的免疫排斥到治疗自身免疫病, 曾尝试和仍在使用各种免疫抑制策略和免疫抑制剂, 以减弱或阻断不利的免疫应答. 这些尝试和应用均取得不同程度的成效. 虽然我们目前尚不能完全做到选择性地阻断某些不利免疫应答并保证免疫治疗所需要的免疫应答, 但随着生命科学的快速发展, 人工器官、干细胞、基因编辑等新技术的完善和应用, 必将极大限度地解决移植排斥、自身免疫病、过敏症, 甚至癌症治疗上存在的难题.

来自中国科学院武汉病毒研究所, 病毒学国家重点实验室的黄文锋, 鄢慧民两位学者发表综述，从一个方面解答了“我们能否选择性地阻断特定的免疫反应?”这一问题。

免疫系统由各种免疫分子和免疫细胞构成了个复杂的网络. 这个网络针对不同抗原的应答起始于对抗原的最初感知和识别. 在免疫分子和免疫细胞对抗原感知和识别的最早期控制或终止反应从理论上说应该是最有效的, 而且不会明显影响免疫系统正常功能. 免疫系统在发育成熟过程中正是根据这个策略实现了对自身抗原的耐受.

可见, 免疫系统自身能够选择性地耐受自身抗原, 实现对自身抗原不应答. 也就是说, 免疫系统自身具有选择性阻断对自身抗原的免疫反应. 免疫学家根据自身选择性耐受原理, 试图通过骨髓嵌合诱导中枢耐受, 或以增加调节性T细胞的数量诱导外周耐受等. 但在器官移植的临床应用中, 这些策略的效果还十分有限. 这说明, 想要人为干预和改变免疫系统对不同抗原的识别和反应并不如想象的那么简单, 仍有待于我们对免疫网络内在的结构和规律有更为深入细致的了解.

免疫学发展至今已经达到分子水平, 然而对于人体免疫系统复杂的免疫识别和应答网络我们目前的认知还是局部和片面的. 科学家们在努力认识免疫系统的同时, 已经在不断尝试通过对免疫系统选择性诱导耐受, 或选择性阻断排斥应答反应来解决移植免疫中的实际临床问题, 并不断取得进展. 对于不同组织和器官的移植, 可能需要从组织和器官的抗原组成特征上选择性地寻求控制不同排斥反应的抑制剂和策略. 我们能否找到能绝对选择性切断某些免疫应答反应的方式方法, 并根据需要来使用呢?

其实, 免疫系统还有其他实现选择性耐受的例子. 如胎儿具有与母体不同的人类白细胞抗原(HLA)分子, 却可以不被母体的免疫系统排斥并十分完美地与母体共存. 乙型肝炎病毒(HBV)等可以形成慢性感染的病毒, 巧妙地利用免疫逃逸而避免了宿主免疫系统的排它性反应和应答而实现了共存. 这提示我们免疫系统选择性地耐受在理论上是可行的, 就看我们从技术上采用什么方式方法去实现. 也许, 移植排斥问题的最终解决没必要等到实现人为诱导免疫系统选择性耐受的那天, 而采用去除抗原本身的免疫原性的策略和方式. 例如, 机械心脏的发明和技术成熟有可能在未来替代生物体心脏移植. 近年来各种干细胞诱导技术的发展或可在未来用于移植供体的干细胞化. 这些理论和技术的发展势必从其他方面为人类器官移植阻断某些免疫反应提供新的策略和技术路线.

人类不断面临感染性疾病威胁的同时, 另一个重大疾病威胁就是癌症. 20世纪50年代Burnet和Thomas提出了“免疫监视”理论, 认为机体中出现的癌变细胞可被免疫系统所识别并清除. 这也为癌症免疫治疗奠定了理论基础. 免疫学家针对癌症治疗探索和尝试了各种免疫疗法, 如细胞因子疗法、过继免疫疗法等.

至2010年美国食品药品管理局(Food and Drug Administration, FDA)批准人类历史上第一个用于前列腺癌的治疗性肿瘤疫苗sipuleucel-T, 以及2011年第一个用于免疫检查点抑制的单抗(anti-CTLA-4单抗,Ipilimumab)用于晚期黑色素瘤的二线治疗, 标志人类采用免疫方法治疗癌症取得了实质性的进步. 单克隆抗体免疫检查点抑制CTLA-4, 就是一种选择性阻断细胞毒性T淋巴细胞上CTLA-4与其配体B7分子的结合, 解除二者结合后对T细胞的抑制, 从而维持免疫细胞活化和增殖, 增强细胞毒性T淋巴细胞抗肿瘤疫 反 应 . 另一个抗程序化死亡受体 1(programmeddeath 1, pD-1)以及程序化死亡配体 -1(programmed death ligand 1, pD-L1)的单抗, 在以pD-1/pD-L1为靶点的免疫调节和抗癌症治疗中均有重要意义. 这些免疫治疗技术的进步已经证明人为干预甚至选择性地阻断某些免疫反应是可能的. 然而, 不能回避的是,目前任何一个阻断某些免疫反应的技术和方法都不能实现绝对的选择性, 都会引发一定的副反应.

作者指出，免疫系统从我们出生就开始恪尽职守, 为我们的健康而守卫和战斗. 遗传缺陷或病原体感染等原因可使人体失去对免疫系统的精确控制, 引发包括移植排斥、自身免疫病、过敏症、以及癌症在内的疾病. 为更好地治疗这些疾病, 选择性地阻断引发疾病的免疫反应, 提高免疫抑制的特异性, 使机体正常的保护性免疫不受影响十分重要. 而目前的医学实践证明, 实现这一点并不容易. 不过, 未来在人工器官的研发进步和诱导干细胞技术、基因编辑技术的快速发展, 将从根本上解决移植排斥、自身免疫病和过敏症在治疗上存在的难题; 对癌症, 在找出癌细胞逃逸机体免疫监视的关键点后针对性地对其进行阻断的策略已初见成效. 因此, 在可以预见的未来, 随着生命科学与医学研究的进步, 实现选择性地阻断某些免疫反应只是时间问题.

（生物通）

原文检索：

黄文锋, 鄢慧民. 我们能否选择性地阻断特定的免疫反应? 科学通报, 2016, 61: 2767–2771
Huang W F, Yan H M. Can we selectively shut off immune responses? (in Chinese). Chin Sci Bull, 2016, 61: 2767–2771, doi: 10.1360/N972016-00682