曹雪涛院士连发Science，Nature子刊文章：抗病毒免疫研究新进展

曹雪涛院士现任中国医学科学院院长，北京协和医学院校长，主要从事天然免疫与免疫调节基础研究、免疫治疗应用研究。这位立足于国内培养成长起来的免疫学家具有重要的国际学术影响力，目前为德国科学院外籍院士、英国医学科学院外籍院士、法国医学科学院外籍院士，同时在今年10月也入选了美国国家医学科学院院士。

近期其研究组接连发表了最新成果，在抗病毒免疫研究中取得了新进展：在11月21日发表于Nature Immunology杂志上一项成果中，研究组成员发现E3泛素连接酶RNF2通过诱导STAT1发生一种新型的泛素化修饰方式即K33连接的多聚泛素化修饰，促进STAT1与DNA解离，抑制STAT1的转录功能，进而抑制了STAT1下游一系列干扰素刺激基因（ISGs）的表达，最终抑制了干扰素介导的抗病毒天然免疫功能。

这一研究结果进一步深化了对抗病毒天然免疫调控机制的认识，对病毒感染及相关的炎症性疾病等的治疗及药物研发提供了新的策略和潜在靶点。

在这篇文章中，研究人员利用高内涵筛选体系对E3泛素连接酶RNF家族蛋白在抗病毒天然免疫应答反应中的调控作用进行了筛选，发现Ring finger protein 2（RNF2）能够负向调控I型干扰素介导的抗病毒反应。

I型干扰素刺激靶细胞后，触发RNF2与STAT1的 DNA binding domain相互作用，通过其E3泛素连接酶活性促进STAT1第379位赖氨酸发生K33连接的多聚泛素化修饰，从而促进STAT1从其结合的DNA上解离，最终降低了下游ISGs基因的表达。

研究人员还发现RNF家族的多个分子参与抗病毒天然免疫反应的调控，其中表观调控蛋白RNF2能够不依赖于其对染色质及组蛋白的调控而抑制STAT1对ISGs的转录。髓系细胞特异性敲除RNF2的小鼠对多种病毒感染的抵抗能力增强并伴随抗病毒ISGs表达增加， 从而进一步证实了RNF2参与I型干扰素信号通路及抗病毒反应的负向调控作用。

同时研究组在Science杂志上也发文，揭示了一种由病毒诱导lncRNA介导的病毒感染代谢反馈方式，也为研发广谱抗病毒治疗剂提供了一个潜在的靶标。

研究人员发现了一种特殊的lncRNA，这种lncRNA并不是通过I型干扰素（IFN-I）诱导，而是由多种病毒诱导。

研究人员发现如果缺失lncRNA-ACOD1，那么就会极大的消弱通过IFN-I/IRF3非依赖性途径的病毒感染，而且细胞质中的lncRNA-ACOD1能直接结合代谢酶glutamic-oxaloacetic transaminase(GOT2) ，增加后者的催化活性。重组GOT2蛋白及其代谢物可以挽救lncRNA-ACOD1缺陷后导致的病毒复制，增加致死率。

由此可见，这项工作揭示了一种由病毒诱导lncRNA介导的病毒感染代谢反馈方式，也为研发广谱抗病毒治疗剂提供了一个潜在的靶标。

（生物通：万纹）

作者简介：

曹雪涛，中国医学科学院院长 北京协和医学院校长、中国工程院院士。1981年~1990年在第二军医大学攻读本科、硕士、博士学位；1990年~2010年于第二军医大学担任免疫学教研室讲师、教授、免疫学教研室副主任、主任，第二军医大学副校长兼免疫学研究所所长、全军免疫与基因治疗重点实验室主任、医学免疫学国家重点实验室主任；2010年8月~2011年8月任中国医学科学院 北京协和医学院副院校长；2011年8月至2015年11月任中国医学科学院院长 北京协和医学院副校长；2015年11月至今，任中国医学科学院院长 北京协和医学院校长。

2005年当选中国工程院院士，2013年当选德国科学院外籍院士。从事天然免疫与免疫调节基础研究、免疫治疗应用研究。以通讯作者在Cell、Nature、Science、Nature Immunology、Cancer Cell等发表SCI论文230余篇，SCI他引6000余次。兼任亚大免疫学会联盟秘书长（2012-2015担任主席），创办《中国肿瘤生物治疗杂志》并任主编，Cellular and Molecular Immunology共同主编、任Journal of Molecular Medicine、Gene Therapy、Cancer Immunology Research副主编, 任Cell、Annual Review of Immunology、Science Translational Medicine、Science Advances、eLife、Cell Research等编委。以第一完成人获国家自然科学二等奖1项（2003）、中华医学科技奖一等奖2项、军队和上海市科技进步一等奖2项、上海市自然科学一等奖4项，获得国家发明专利16项，获得国家II类新药证书2个。获得中国工程院光华工程奖、首届树兰医学奖成就奖、教育部****成就奖、中国青年科学家奖等。培养的12名博士生获得全国优秀博士论文，获得首届中国研究生教育特等奖（2014）、Nature杰出导师终身成就奖（2015）。

原文标题：

Nuclear RNF2 inhibits interferon function by promoting K33-linked STAT1 disassociation from DNA