著名药理学实验室《Cell》发布首发性成果

时间：2020-09-18 00:00:00 来源：网络整理

尽管致幻药已经研究了数十年，但人们对致幻药诱导大脑致幻作用，以及针对抑郁症和焦虑症等疾病潜在治疗作用的潜在机制知之甚少。

近日北卡罗来纳大学教堂山分校的研究组揭示了LSD的第一种X射线晶体学结构，该结构与大脑中靶标血清素受体结合。这一发现公布在9月17日Cell杂志上，该论文还包括原型致幻剂的第一个低温电子显微镜（cryo-EM）结构，以及整个5-羟色胺受体复合物。

这项研究由北卡罗来纳大学教堂山分校著名药理学实验室Bryan L. Roth团队领导完成，Roth表示：“数百万人以消遣方式服用了这些药物，现在它们正以治疗剂的形式出现。”

科学家认为，大脑中5-HT2A血清素受体（HTR2A）的激活对于致幻药的作用至关重要。“这些受体在人的大脑皮层中以很高的水平表达。当它们被激活时，它们会导致神经元以非同步和混乱的方式发射，从而将噪声引入系统。我们认为这是它们引起迷幻体验的原因之一。但是，目前还不清楚它们如何发挥治疗作用的。”

在这项研究中，Roth与斯坦福大学医学院的结构生物学家Georgios Skiniotis合作。 Skiniotis说：“通过将几种不同的技术进步相结合，使我们能够进行这项研究。其中一种是更好，更均一的受体蛋白制剂，另一种是cryo-EM技术的发展，它使我们能够获得复杂的高分辨率结构，而不必结晶它们。”

在论文中，研究人员揭示了与HTR2A结合的LSD的第一个X射线晶体学结构。此外，cryo-EM用于发现原型致幻剂（称为25-CN-NBOH）的图像，该致幻剂与包括效应蛋白Gαq在内的整个受体复合物结合在一起。在大脑中，这种复合物调节神经递质的释放，影响许多生物学和神经过程。

Roth领导了由国家心理健康研究所（National Institute of Mental Health）资助的精神药物筛查计划。这使他获得了用于研究目的的致幻药。通常，这些化合物很难在实验室中研究，因为它们已被药物执法局作为药物管制。

Roth说：“我工作的主要目标之一是了解致幻剂如何在大脑上发挥作用。如果我们能够了解它们在分子水平上的作用，那么最终将为我们提供有关人类意识，感知的线索。”

展望未来，研究人员计划将他们的发现应用于基于结构的药物发现。目标之一是发现潜在的候选者，这些候选者可能在没有迷幻效果的情况下提供治疗疗效。

Skiniotis说：“我们对这些药物如何结合和激活受体的了解越多，我们对它们的信号传导特性的理解就越好。这项工作还没有为我们提供全部信息，但解决了难题的重要组成部分。”

（生物通）

原文标题：

Structural insights into hallucinogen activation of 5-HT2A Serotonin Receptors

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