西安交大研究人员揭示导致肝I/R损伤性别差异的具体机制

肝脏缺血/再灌注损伤（I/R）是个复杂的病理生理过程,多种机制参与其中,与许多临床病理过程相关,如肝脏手术、肝移植、低血容量性休克、毒性肝损害、静脉阻塞性疾病等。肝I/R损伤会恶化接受肝移植或肝切除（HR）手术患者的预后。不幸的是，目前尚无有效的预防方法或药物干预措施。因此，寻找肝脏I/R损伤的影响因素，探索肝I/R损伤发生的具体机制，对制定合理的术后护理方案，采取有针对性的干预措施，提高生存率至关重要。

有研究表明，心脏、大脑、肾脏、肠和肝脏对I/R损伤的反应存在性别差异，然而这些基于性别的差异在I/R损伤中确切的分子机制仍然不清楚。近日，西安交大第一附属医院肝胆外科的吕毅教授、张谞丰教授团队在外科学顶级期刊 Annals of Surgery 发表了题为“SRY is a key mediator of sexual dimorphism in hepatic ischemia/reperfusion injury”的文章，揭示了肝I/R损伤基于性别的差异：男性特异性基因SRY在I/R诱导的肝损伤中的作用和机制，论文第一作者为西安交大第一附属医院董健博士、柯梦云副研究员和武晓宁博士，吕毅教授和张谞丰教授为共同通讯作者。

肝脏是性二态性器官，张谞丰教授团队长期致力于肝脏疾病性别差异机制的研究。他们之前的研究发现，Y染色体上的性别决定区域（SRY），是一种男性特异性基因，在男性/雄性肝脏表达具有重要的生理和病理意义，是促进男性肝癌发生的重要癌基因（Cancer Letters 2017）。尽管SRY在男性肝脏中表达，但SRY在肝脏中的病理生理功能仍然未知。

1.女性较男性对于I/R损伤具有更强的耐受性

研究人员通过分析来自多个机构数据库的1775例接受HR患者的临床数据发现，与女性相比，阻断肝门后男性对于I/R更敏感。为了验证I/R损伤严重程度的性别差异，他们还建立了小鼠肝I/R模型。结果Suzuki评分、血清ALT和AST水平都表明女性较男性对于I/R具有更强的耐受性。

2.肝I/R损伤期间SRY上调

为了研究肝I/R中基于性别差异的可能机制，研究人员对缺血1小时后的小鼠肝脏组织取样，然后改变预先指定的再灌注时间。通过qpCR检测Y染色体上的小鼠雄性特异性区域的表达。结合免疫染色和体外实验等数据发现SRY的过表达可能在促进男性肝脏I/R或缺氧/复氧（H/R）损伤中起重要作用。

3.SRY的过表达加剧肝I/R损伤

为了进一步研究SRY对肝脏I/R的潜在影响，研究人员建立了肝脏特异性过表达SRY转基因小鼠模型（赛业生物构建），其中SRY在肝细胞特异性白蛋白启动子的控制下表达。与WT雄性小鼠相比，SRY在TG雄性肝脏中表达显著增加，在其他器官中的表达相当（图1）。

图1. 来自SRY转基因（TG）和野生型（WT）雄性小鼠的主要器官样品中的SRY蛋白水平。

研究人员对其体内同窝WT对照进行I/R损伤。通过用缺氧/复氧刺激处理来自TG和WT小鼠的原代肝细胞进行体外实验。H＆E染色的肝切片、Suzuki得分、血清ALT和AST的水平等实验数据表明H/R处理可引起明显的肝细胞损伤，SRY过表达可显著促进肝损伤。炎症反应的发展在肝I / R损伤的整个过程中起着关键作用。与WT小鼠相比，雄性TG小鼠中SRY的过表达加剧了肝脏的I / R损伤，表现为体内和体外炎症反应、氧化应激和细胞死亡增加。SRY异位表达的雌性TG小鼠的实验结果与雄性TG小鼠一致。

4.肝I/R损伤性别差异的机制

接下来的机制研究发现，SRY与糖原合酶激酶3b（GSK-3b）和b-catenin相互作用，并促进b-catenin的磷酸化和降解，从而导致下游FOXO的抑制以及NF-kB和TLR4信号的激活。此外，b-catenin的激活几乎完全逆转了SRY过表达介导的肝I/R的恶化。

图2. SRY促进肝脏I/R损伤的潜在机制示意图。

总而言之，该研究首次揭示了男性特异性基因SRY介导的肝I/R损伤的机制，表明SRY-bcatenin相互作用对于SRY介导的肝I/R损伤是必不可少的，而SRY-b-catenin轴是这些病理状况的潜在治疗靶标。这些发现为肝I/R损伤性别差异提供了新的证据，并可能通过开发减少肝I/R相关的发病率和死亡率的新型疗法，帮助男性和女性个性化治疗。

原文检索：

SRY is a Key Mediator of Sexual Dimorphism in Hepatic Ischemia/Reperfusion Injury.
DOI: 10.1097/SLA.0000000000004422