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《Science》华人学者公开挑战Warburg效应教科书观点

时间：2021-01-25 00:00:00 来源：网络整理

1921年德国医生Otto Warburg观察到癌细胞以一种奇怪的低效方式从葡萄糖中获取能量：癌细胞不使用氧气“燃烧”葡萄糖，而是像酵母一样进行发酵。这种不依赖氧的过程发生得很快，但是葡萄糖中的大部分能量没有被利用。

多年来，人们提出了各种各样的假说来解释Warburg效应，包括癌细胞有缺陷的线粒体不能控制葡萄糖的燃烧。但这些解释都经不起时间的考验。（到现在癌细胞的线粒体仍然工作正常。）

现在，斯隆-凯特林研究所的免疫学家Ming O. Li领导的一个研究小组提供了一个新的答案，这个答案是基于大量的基因和生物化学实验，发表在1月21日的《Science》杂志上。

这可以归结为一个以前未被重视的，Warburg代谢和一个强大的酶，pI3激酶，在细胞中的活动。

“pI3激酶是一种关键的信号分子，其功能几乎就像细胞代谢的统帅，”李博士说。“细胞中大多数耗资巨大的细胞事件，包括细胞分裂，只有当pI3激酶发出信号时才会发生。”

随着细胞向Warburg代谢的转移，pI3激酶的活性增加，细胞分裂的决心增强。这有点像给总司令一个扩音器。

这一发现修正了生物化学家普遍接受的观点，认为新陈代谢是细胞信号传递的次要环节。新观点还认为靶向代谢可能是阻止癌症生长的有效方法。

挑战教科书观点

李博士和他的团队，包括研究生Ke Xu，研究了免疫细胞的Warburg代谢，免疫细胞也依赖于这种看似低效的代谢形式。当免疫细胞被警告存在感染时，一种称为T细胞的特定类型从典型的氧燃烧代谢形式转变为Warburg代谢，因为它们的数量不断增加，并增强了抵抗感染的机制。

控制这种转变的关键开关是一种名为乳酸脱氢酶A（LDHA）的酶，它是对pI3激酶信号的反应。由于这种转换，葡萄糖只剩下部分被分解，细胞的能量货币， ATp，在细胞的胞浆中迅速生成。（与此相反，当细胞利用氧气燃烧葡萄糖时，部分分解的分子进入线粒体，在那里进一步分解，使ATp生成延迟。）

李博士和他的团队发现，在小鼠体内，缺乏LDHA的T细胞不能维持pI3激酶的活性，因此不能有效地抵抗感染。对李博士和他的团队来说，这意味着这种代谢酶控制着细胞的信号活动。

李博士说：“这一领域的研究假设新陈代谢是生长因子信号的第二位。换句话说，生长因子信号驱动新陈代谢，新陈代谢支持细胞生长和增殖。因此，像LDHA这样的代谢酶可以通过pI3激酶影响生长因子信号传导的观察结果真正引起了我们的注意。”

与其他激酶一样，pI3激酶依赖ATp发挥作用。由于ATp是Warburg代谢的净产物，因此在Warburg代谢和pI3激酶活性之间建立了一个正反馈环，确保了pI3激酶的持续活性，从而确保了细胞分裂。

至于为什么激活的免疫细胞会优先采用这种代谢方式，李博士怀疑这与细胞需要快速产生ATp来加速细胞分裂和对抗感染的机制有关。正反馈回路确保了一旦这个程序启动，它将一直持续到感染被根除。

癌症的联系

尽管研究小组在免疫细胞方面取得了一些发现，但与癌症有明显的相似之处。

“pI3激酶在癌症中是一种非常非常关键的激酶，”李博士说。“它是癌细胞分裂时发出生长信号的物质，也是癌症中最活跃的信号途径之一。”

与免疫细胞一样，癌细胞可能利用Warburg代谢来维持这种信号通路的活性，从而确保其持续生长和分裂。这一结果提出了一种有趣的可能性，即医生可以通过阻断LDHA的活性来抑制癌症的生长，LDHA是Warburg的“开关”。

原文检索：Glycolysis fuels phosphoinositide 3-kinase signaling to bolster T cell immunity

（生物通：伍松）



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