最新研究解释结核杆菌悖论：神秘的滞后机制

赖斯大学计算生物工程师和罗格斯新泽西医学院（NJMS）的传染病专家的一项研究表明，结核杆菌已经进化到能够记住压力，并对未来的压力做出快速反应，这项研究确定了一种基因机制，使结核杆菌能够快速地以“history-dependent”的方式对压力作出反应。

研究人员长期以来一直怀疑，结核细菌之所以能够保持休眠，有时长达数十年，是因为它们有根据过去的经验做出决策的能力。

潜伏性结核是一个巨大的全球问题。虽然每年约有150万人死于结核病，但据世界卫生组织估计，有20-30亿人感染了潜伏的结核杆菌。

“免疫系统和细菌之间有某种和平条约，”文章通讯作者Oleg Igoshin说。细菌不会生长，免疫系统也不会杀死它们。但是，如果人们由于营养不良或艾滋病而免疫功能低下，这种细菌可能会被重新激活。

一种最有可能的基因开关

研究人员认为一种调控网络可以使结核杆菌进入休眠状态，由免疫细胞攻击引起压力激活。这个网络通过激活几十个细菌用来抵御压力的基因来做出反应。基于赖斯大学的计算模型，Igoshin和他的同事在2010年预测了这种转变。根据这一理论，这种开关包含一种超灵敏的控制机制，这种机制与多个反馈回路相结合，允许滞后或历史相关的行为。

Igoshin说：“我们认为，如果我们把细胞暴露在中等压力下，从它们快乐的状态开始，它们就没有那么大的反应。但如果你给它们施加了足够的压力来阻止它们的成长，然后把压力降低到中等水平，它们仍然会有压力。即使完全消除了压力，基因表达途径仍然保持活跃，在压力再次出现时保持一个基本的活性水平。”

在后来的实验中，研究团队没有在smegmatis分枝杆菌中发现任何预测的调控机制，smegmatis分枝杆菌是结核杆菌的近亲。由于这两种生物都使用同一个调控网络，所以这一预测似乎是错误的。

为了找出原因，研究人员花费了多年来跟踪研究，最后研究小组发现，结核杆菌与非感染性的近亲不同，具有滞后控制机制，但其行为并不像预期的那样。

“众所周知，滞后开关非常缓慢，而事实并非如此，”Igoshin说，“但当压力由低到高或由高到低时，反应相对较快。在本文中，我们试图理解这些有些矛盾的结果。”

研究人员重新审视了2010年的模型，并考虑了如何修改模型来解释这一悖论。过去十年的研究发现一种名为DnaK的蛋白质在激活应激反应网络中发挥了作用。基于对DnaK的了解，Igoshin等人将其添加到他们的休眠-主动开关模型中。

“我们没有发现它，但我们提出了一种特殊的机制，可以解释我们观察到的快速、history-dependent的开关，”Igoshin说，当细胞受到压力时，它们的细胞膜受到破坏，并开始积累未折叠的蛋白质。这些未折叠的蛋白质开始与DnaK竞争。已知DnaK在帮助细胞去除未折叠蛋白质方面扮演伴侣的角色，但它通过保持其传感器蛋白质处于非活性状态而。

“当有太多未折叠的蛋白质时，DnaK必须释放传感器蛋白，这是我们网络的激活输入，”Igoshin说，“因此，一旦有足够的未折叠蛋白质‘分散’DnaK的注意力，生物体就会对压力做出反应。”

研究人员在NJMS进行了实验，确认DnaK的行为符合预期。但Igoshin说，目前尚不清楚这些发现会对结核病的治疗或控制策略产生怎样的影响。例如，这种开关对细胞内的短期生化变化作出反应，目前还不清楚它与结核病潜伏期等长期行为有什么联系。

“第一步是真正尝试看看这种滞后现象在感染过程中是否重要，这仅仅是我们在实验中看到的一件奇怪的事情，还是对患者的结果真的很重要？鉴于在结核杆菌的非感染性近亲身上没有发现，人们很容易推测它与宿主体内的生存有关。”

原文标题：

Satyajit D. Rao, pratik Datta, Maria Laura Gennaro, Oleg A. Igoshin. Chaperone-Mediated Stress Sensing in Mycobacterium tuberculosis Enables Fast Activation and Sustained Response. mSystems, 2021; 6 (1) DOI: 10.1128/mSystems.00979-20