Nature：有史以来第一次看到泛素连接酶的工作细节

时间：2021-03-01 00:00:00 来源：网络整理

在过去的几十年里，传统的药物发现方法已经稳步改进，许多疾病和癌症得以缓解，但还有很大改进空间。

传统的药物发现包括所谓的小分子方法。例如，为了攻击癌细胞中引起疾病的蛋白质，一种传统药物必须以一种非常有针对性的方式找到这种蛋白质并停止其活动。

然而，有一个很大的问题。到目前为止，传统药物只能够靶向参与疾病的蛋白质，但这些蛋白质也具有配合小分子方法的活性。这些蛋白质在我们体内致病蛋白质中所占的比例似乎很小。

内华达大学生物化学家Gary Kleiger说：“癌细胞很聪明，它们可以进化得非常，非常快。因此，一种药物可能一开始就起作用了——靶向一种酶，然后告诉这种酶，‘停止活动’，这可以阻止癌细胞生长。这些癌细胞似乎处于休眠状态，但仍然有一些小事情发生，最终使这些癌细胞能够绕过这种药物。结果是，为了保持在癌症产生耐药性的能力之前，我们需要能够针对许多额外的致病蛋白，因此，限制可用药的蛋白质的分布是一个严重的缺点。”

Kleiger和他的合作者Brenda Schulman博士（德国慕尼黑马克斯•普朗克生物化学研究所）在《Nature》杂志上发表的最新研究正在帮助一个由学术界和工业界研究人员组成的联合体开发一个新方法。

一个“难以置信的新战场”

新方法使用了泛素连接酶。酶是人体细胞中的蛋白质，可以加速细胞水平上发生的化学反应，帮助你的身体完成基本功能。人体内大约有20000种已知蛋白质，大约5-10%是酶。

21世纪初，Kleiger作为加州理工学院的博士后研究员，首先对泛素蛋白产生了兴趣。当时，Kleiger听说有一位研究人员正在从事一个当时已经被认为是重要领域的研究，但这一领域尚未全面发展。

“我不知道这个领域会变得如此重要。我只是觉得这听起来很酷，我想探索一些东西。”

近20年后的今天，Kleiger和同事们正在帮助揭示泛素连接酶在分子细节上的工作原理。考虑到这些酶正被用于一种全新的药物发现模式，这一点变得尤为重要。

与其瞄准在疾病中起积极作用的酶，不如有一种方法可以瞄准几乎任何能让人生病的蛋白质。

他说：“他们不是棒球队的一员，但他们（比如球队经理）仍然可以在棒球队的运作中发挥巨大的作用。如果我想去除这种蛋白质，我不能用传统的方法。”

这就是泛素连接酶的作用。他们首次设想的特殊新药，泛素连接酶被引导到致病蛋白质上，战略性地针对该蛋白质进行降解，从根本上杀死它。

Kleiger说：“人们非常相信这种新的治疗方法，以至于每一家大型制药公司现在都处在不同的研究阶段。事实上由制药公司Arvinas领导的II期临床试验已经在前列腺癌患者身上测试了这种方法。”

Kleiger的合作者首次使用最新的冷冻电子显微镜来拍摄泛素连接酶在工作时的样子。

Kleiger说：“这使我们第一次真正能够看到它们是如何工作的，这将对制药行业制造新药疗法的能力产生巨大影响。”