PNAS：三种长期使用的抗生素可以替代阿片类止痛药

UT西南大学的研究人员报道，在动物模型中，30年前使用的抗生素可以阻断由神经损伤引发的疼痛。这项研究结果发表在今天的pNAS网上，可以作为阿片类止痛药的替代品，阿片类止痛药是导致美国滥用药物流行的成瘾性处方药。

超过1亿美国人受到慢性疼痛的影响，其中四分之一的人每天都会经历疼痛，这一负担估计每年损失6000亿美元的工资和医疗费用。对这些患者中的许多人来说，比如癌症、糖尿病或外伤患者，他们的疼痛是神经性的，这意味着疼痛是由痛觉神经受损引起的。

为了治疗慢性疼痛，自20世纪90年代末以来，阿片类止痛药的处方呈指数级增长，导致滥用和过量用药的增加。尽管人们迫切需要更安全的止痛药，但根据塔夫茨药物开发研究中心的一项研究，一种新的处方药的开发通常需要十年以上的时间和20多亿美元，UTSW麻醉学和疼痛管理副教授Enas S.Kandil医学博士解释道作为阿片类药物的替代品，Kandil和她的同事们——包括内科、分子生物学和生物物理学教授Hesham A.Sadek博士、神经科学教授Mark Henkemeyer博士、内科讲师Mahmoud S.Ahmed博士和博士后研究员ping Wang博士——进行了探索药物的潜力已经得到了食品和药物管理局（FDA）的批准。

研究小组重点研究了EphB1，一种发现于神经细胞表面的蛋白质，Henkemeyer和他的同事在近30年前的博士后培训中发现了这种蛋白质。研究表明，这种蛋白质是产生神经病理性疼痛的关键。他解释说，经过基因改造去除所有EphB1的老鼠不会感到神经性疼痛。即使这种蛋白质含量只有正常水平一半的老鼠也能抵抗神经病理性疼痛，这表明EphB1有望成为缓解疼痛药物的靶点。不幸的是，没有已知的药物能使EphB1失活。

进一步探索这一角度，艾哈迈德利用计算机模型扫描了FDA批准的药物库，测试它们的分子结构是否具有与EphB1结合的正确形状和化学性。艾哈迈德说，他们的研究发现了三种四环素，它们是1970年代以来使用的一个抗生素家族的成员。这些药物——去甲环素、金霉素和二甲胺四环素——具有长期的安全使用和最小的副作用，研究小组将蛋白质和这些药物混合在培养皿中，测量EphB1的活性。果然，这些药物中的每一种都以相对较低的剂量抑制了这种蛋白质。利用X射线晶体学，王用金霉素对EphB1的结构进行了成像，结果表明，金霉素能很好地嵌入蛋白质催化结构域的一个口袋中，而催化结构域是EphB1发挥功能所必需的关键部分。

在三种不同的神经性疼痛小鼠模型中，这三种药物的联合注射显著减弱了对疼痛刺激的反应，如热或压力，三联疗法在较低剂量下比单独使用每种药物效果更好。当研究人员检查这些动物的大脑和脊髓时，他们确认这些组织细胞上的EphB1已经失活，这可能是它们产生疼痛抵抗力的原因。Kandil说，这些药物的组合可能也能减轻人类的疼痛，这是这项研究的下一个阶段。

“除非我们找到阿片类药物治疗慢性疼痛的替代品，否则我们将继续看到阿片类药物流行的螺旋式上升。”这项研究表明，如果你把来自不同背景、有不同经验的科学家和医生聚集在一起，会发生什么。我们正在打开一扇通向新事物的窗户。”

萨迪克拿着J.Fred Schoellkopf，心脏病学的小主席。Henkemeyer拥有Dick和Martha Brooks神经生长研究教授职位。

其他参与此项研究的研究人员包括Ngoc Uyen Nhi Nguyen、Yuji Nakada、Ivan Menendez Montes和Robert Bachoo，均来自UTSW；Yuji Nakada来自伯明翰阿拉巴马大学，这项研究由犹他州西南医学中心哈蒙再生科学与医学中心资助

Journal Reference:

Mahmoud S. Ahmed, ping Wang, Ngoc Uyen Nhi Nguyen, Yuji Nakada, Ivan Menendez-Montes, Muhammad Ismail, Robert Bachoo, Mark Henkemeyer, Hesham A. Sadek, Enas S. Kandil. Identification of tetracycline combinations as EphB1 tyrosine kinase inhibitors for treatment of neuropathic pain. proceedings of the National Academy of Sciences, 2021; 118 (10): e2016265118 DOI: 10.1073/pnas.2016265118

UT Southwestern Medical Center. "Three longtime antibiotics could offer alternative to addictive opioid pain relievers." ScienceDaily. ScienceDaily, 22 February 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210222192828.htm>.

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