Nat Commun：上海药物所杨伟波课题组合成具有抗炎活性的类天然呋喃大环内酰胺化合物

时间：2021-03-18 00:00:00 来源：网络整理

天然产物中的大环化合物对靶点的验证、先导化合物以及药物的发现有着非常重要的作用。但是，由于天然产物来源的局限性，目前自然界能够提供的大环类天然产物仍然十分有限。特别是受制于人工全合成的困难，大环类天然产物的结构多样性与其活性之间的关系仍然有待更多的研究。海洋天然产物呋喃西松烷型二萜大环内酯是肉芝软珊瑚属的主体代谢产物。研究表明，该类大环分子独特的呋喃以及多取代烯烃结构模块与其多功能的生物学活性密切相关，如抗肿瘤、抗菌以及免疫抑制等。尽管此类天然大环化合物有着许多优势，但软珊瑚生物基因有限的表达限制了它们的产量来源与结构多样性。鉴于此，中科院上海药物研究所杨伟波课题组发展了钯催化惰性碳氢键与供体/供体卡宾的烯基化反应，这一方法可以快速、高效地构建多取代呋喃环骨架。进一步采用仿生模块化策略，研究团队快速合成了结构新颖的呋喃大环内酰胺化合物，部分化合物表现出较好的体外抗炎活性。这一策略得以成功实现的关键是利用烯-炔-酮来作为供体/供体卡宾的前体，在过渡金属催化的条件下，实现了供体/供体卡宾参与的惰性Csp3-H键活化的偶联反应。值得注意的是，该方法不仅避免了使用易爆、有毒的重氮化合物，而且还适用于以联烯酮为卡宾前体的偶联反应，对于药物分子的后阶段修饰也同样有效。DFT计算表明，该反应的机理可能涉及形式上的1,4-pd迁移的过程。经过活性测试，研究团队发现，利用仿生模块化策略得到的含呋喃骨架的类西柏烷的大内酰胺类化合物具有显著的抗炎活性，可以抑制TNF-α，IL-6和IL-1β的产生并阻断NF-κB活化信号,，其抑制活性及细胞毒性与地塞米松相当。目前，相关成果已于2月26日于Nature Communication杂志在线发表，上海药物所杨伟波研究员与香港科技大学林振阳研究员为共同通讯作者，上海药物所研究生郝吉平、郭雪莹与何世君副研究员为共同第一作者。该研究项目得到了国家自然科学基金委、科技部、中国科学院、上海市科委以及香港研究资助局等项目的资助。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-21484-x Nat Commun：上海药物所杨伟波课题组合成具有抗炎活性的类天然呋喃大环内酰胺化合物