历时十载，终得悟：遇冷牙痛是怎么回事？

对于有蛀牙的人来说，喝冷饮可能会很痛苦。

霍华德休斯医学研究所（HHMI）副总裁兼首席科学官David Clapham说：“这是一种独特的痛苦。但太令人难以忍受了。”

现在，他和一个国际科学家团队已经弄清楚了牙齿是如何感知寒冷的，并确定了其中的分子和细胞参与者。研究小组于2021年3月26日发表在《科学进展》(Science Advances)杂志上的报告称，在小鼠和人类中，被称为成牙本质细胞(odontoblasts)的牙齿细胞含有能检测温度下降的冷敏感蛋白。这些细胞发出的信号最终会引发大脑一阵痛感。

这项研究解释了一种古老的家庭疗法是如何缓解牙痛的。德国埃尔朗根-纽伦堡大学的电生理学家Katharina Zimmermann领导了这项研究。她说，丁香油的主要成分含有一种化学物质（eugenol），可以阻止“冷传感器”蛋白质的产生，丁香油在牙科领域已经使用了几个世纪。

Zimmermann说：“开发更具体地针对这种传感器的药物可能会消除牙齿对寒冷的敏感性。一旦你有了一个目标分子，就有可能进行治疗。”

故事一、神秘通道

当细菌和酸性物质侵蚀牙齿表面的珐琅质时，牙齿就会腐烂。当牙釉质被侵蚀时，就会形成称为蛀牙的凹坑。大约有24亿人——约占世界人口的三分之一——患有未经治疗的恒齿蛀牙，这可能会导致强烈的疼痛，包括对寒冷极度敏感。

没有人知道牙齿是如何感知寒冷的，尽管科学家们提出了一个主要的理论。当温度变化时，牙齿内的微小沟渠会流动液体。一些研究人员认为，神经可以以某种方式感知这一运动的方向，从而发出牙齿是冷是热的信号。

“我们不能排除这个理论，但没有任何直接的证据，”神经生物学家Clapham说。“牙齿中的流体运动——以及一般的牙齿生物学——很难研究。科学家们必须切开牙釉质(人体最坚硬的物质)和另一层坚硬的牙本质而不粉碎牙齿的软牙髓和其中的血管和神经。有时候，整颗牙齿‘会碎成碎片’”。

Zimmermann、Clapham和他们的同事并没有打算研究牙齿。他们的工作主要集中在离子通道，细胞膜上的小孔，起着分子门的作用。在检测到一个信号——例如化学信息或温度变化——通道要么关闭要么张开，让离子涌入细胞。这就产生了一个电脉冲，从一个细胞到另一个细胞。这是一种快速传递信息的方式，对大脑、心脏和其他组织至关重要。

大约15年前，当Zimmermann还是Clapham实验室的博士后时，研究小组发现了一种名为TRpC5的离子通道对寒冷高度敏感。但研究小组不知道TRpC5的冷感应能力在人体的哪个部位起作用。他们发现不是皮肤的问题。该研究小组2011年在《美国国家科学院院刊》(proceedings of National Academy of Sciences)上发表报告称，缺乏离子通道的小鼠仍然可以感觉到寒冷。

在那之后，“我们进入了死胡同，”Zimmermann回忆说。“有一天，团队坐在一起吃午饭，讨论这个问题，这时这个想法终于产生了。David说，‘那么，身体里还有什么组织能感知寒冷呢?’答案是牙齿。”

故事二、从整颗牙齿着手

麻省总医院的病理学家Jochen Lennerz是这项研究的合著者，他在检查了成年人类的标本后发现，TRpC5确实存在于牙齿中，而且在有龋齿的牙齿中更是如此。

在小鼠身上进行的一项新实验使研究人员确信，TRpC5确实具有冷传感器的功能。Zimmermann的团队没有把牙齿敲开，只在培养皿中检查它的细胞，而是观察了整个系统:颌骨、牙齿和牙齿神经。研究小组记录了当冰溶液接触牙齿时的神经活动。在正常的小鼠中，这种寒冷的下降触发了神经活动，表明牙齿感觉到了寒冷。但在缺乏TRpC5的小鼠或使用了阻断离子通道的化学物质的牙齿中情况却并非如此。Zimmermann说，这是离子通道能够探测寒冷的关键线索。研究小组研究的另一个离子通道TRpA1似乎也起了作用。

研究小组追踪TRpC5的位置到一种特殊的细胞类型，即位于牙髓和牙本质之间的成牙本质细胞。例如，当一个牙本质暴露的人咬下一根冰棒时，这些TRpC5填充的细胞就会注意到寒冷的感觉，并向大脑发出“噢!”的信号。

Clapham说，这种敏锐的感觉还没有像其他科学领域那样得到广泛的研究。牙痛可能不是一个时髦的话题，他说，“但它很重要，影响很多人。”

Zimmermann指出，研究小组的这一发现历时十多年。“弄清特定分子和细胞的功能是很困难的，”她说。“而好的调查可能需要很长时间。”

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