PLOS Biology：这就是HIV病毒复制的核心

根据科学家的研究，病毒潜伏在生命体和非生命体之间的灰色地带。就像生物一样，它们也在复制，但不是靠自己。和所有病毒一样，HIV-1病毒需要通过感染劫持宿主细胞来复制自己。

由美国国家科学基金会资助的极端科学与工程发现环境(XSEDE)支持的超级计算机模拟，已经帮助揭示了HIV-1病毒如何将其所需的核苷酸导入其核心，以推动DNA合成，这是其复制的关键步骤。这是发现的第一个病毒进行活动的例子，比如从细胞环境中招募小分子进入其核心，进行有益于其生命周期的过程。

这项计算生物物理学研究于2020年12月发表在pLOS Biology杂志上，对病毒衣壳的流行观点提出了挑战。长期以来，人们一直认为病毒衣壳只是一个静态的包膜，内含HIV-1病毒的遗传物质。

“据我所知,这是第一件工作,全面展示了一个衣壳的积极作用在调节病毒的一个非常具体的生命周期,不仅计算,而且在体外实验中,最终的细胞,”研究的合著者说胡安·r·紫苏属特拉华大学的生物物理化学家。

该研究小组与几个研究小组合作，包括匹兹堡大学医学院和哈佛医学院的实验小组。这些小组通过原子力显微镜和透射电子显微镜验证了分子动力学(MD)模拟的预测。

“对于我们来说，我们使用了MD模拟，”首席作者徐超一(音译)说，他是紫苏实验室的一名研究生。“我们研究了HIV衣壳是如何让小分子渗透的，包括核苷酸、Ip6等。”Ip6是一种帮助稳定HIV-1衣壳的代谢物。

perilla解释说，在生物学杂志上发表一篇计算论文是很罕见的。“这是可能的，因为我们正在发现新的生物学，”他说。生物学与病毒的稳定性有关，病毒可以稳定地导入其特定代谢途径所需的小分子。“在艾滋病毒的情况下，它是发生在衣壳内的逆转录的燃料。”

逆转录酶产生互补DNA，一半的DNA在细胞内配对，完成入侵病毒的全部DNA。病毒DNA进入宿主细胞核，与宿主细胞DNA结合，并利用细胞的机制制造出新的病毒DNA。

“在这些一系列的实验和计算预测中，我们已经证明了衣壳本身在感染周期中扮演着积极的角色，”perilla说。“它调节逆转录——病毒DNA在衣壳内的合成。”他解释说，这些过程是病毒和目标细胞数百万年共同进化的结果。

“如果没有超级计算机，这项研究的计算部分是不可能的，”徐补充说。挑战在于，核苷酸易位的生物学问题需要比使用原子分子动力学模拟取样更长的时间尺度。

相反，研究人员使用了一种叫做伞式采样的技术，结合了哈密顿模型交换。徐说:“使用这种技术的优点是我们可以把整个迁移过程分成小窗口。”在每个小窗口中，他们在超级计算机上并行运行单个的小型MD模拟。

“通过利用XSEDE提供的资源，我们不仅能够运行并测试转位过程，而且通过比较我们计算的自由能差异，小分子结合对转位过程的影响。”

XSEDE授予perilla和他的实验室使用两个用于HIV衣壳研究的超级计算机系统:德克萨斯高级计算中心(TACC)的Stampede2;以及匹兹堡超级计算中心(pSC)的桥梁。

“TACC和pSC对我们非常慷慨，非常支持，”perilla说。

“当我从stampeder1转到stampeder2时，硬件有了很大的改进。当时，我们对英特尔Xeon Skylake节点非常着迷。它们太棒了，”佩瑞拉说。

“在网桥上，我们利用了高内存节点。他们有大量的内存机器，内联内存为3和12兆兆字节。它们真的很适合分析。桥梁为社区提供了一种非常独特的服务，”他继续说道。

在相关工作中，紫苏实验室也通过XSEDE使用了pSC Bridges-AI系统，他们是pSC Bridges-2平台早期用户科学项目的一部分。

“我们在桥梁2号上享受了这个早期的科学阶段，”perilla说。“pSC的专家希望我们尽可能多地敲打这台机器，我们很乐意这么做。我们还有很多工作要做。”

perilla说，XSEDE校园冠军项目也帮助他完成了培养下一代计算科学家的任务。该项目招募了300多所大学的600多名教职员工，以帮助学生、教师和博士后充分利用XSEDE的网络基础设施资源。

“我们从我们的赛德校园冠军安妮塔·施瓦茨那里得到了大量的帮助。”紫苏子说。“她帮我们解决了所有和XSEDE有关的问题。我们也利用了培训项目。我们实验室的年轻成员利用了XSEDE提供的培训机会。”

Xu回忆说，发现它们对学习如何开始使用XSEDE超级计算机，以及学习资源管理的简单Linux实用程序(SLURM)很有帮助，SLURM是用于超级计算机的项目作业管理。

“通过这些课程，我熟悉了这些超级计算机的使用，也用它们来解决我们的研究问题，”徐说。

此外，特拉华州大学于2020年12月推出了达尔文超级计算机，这是一种由xsede分配的新资源。

“这个小组的学生有机会在XSEDE提供的这些神奇的机器上进行训练，他们现在正在向校园里的其他研究人员扩展知识，并解释如何最好地利用资源的细节，”perilla说。“现在我们在校园里有了XSEDE资源，它正在帮助我们创建一个本地社区，这个社区和我们一样对高性能计算充满热情。”

perilla认为HIV-1衣壳的最新研究为治疗开发提供了新的靶点。由于没有治愈艾滋病的方法，而且病毒不断产生耐药性，因此需要不断优化抗逆转录病毒药物。

perilla说:“我们对超级计算机以及它们所能做的，以及它们允许我们提出的科学问题非常感兴趣。我们想要复制生物学。这是我们的终极目标，也是超级计算机能让我们做到的。”

permeability of the HIV-1 capsid to metabolites modulates viral DNA synthesis