新机制：衰老细胞开启基因编码肿瘤调节因子

时间：2021-04-05 00:00:00 来源：网络整理

威斯塔研究所的科学家发现了一种新的细胞衰老转录控制机制，该机制驱动炎症分子的释放，通过改变周围的微环境来影响肿瘤的发展。该研究发表在《Nature Cell Biology》杂志上，报告了甲基转移酶样3 (METTL3)和14 (METTL14)蛋白作为转录调节因子，允许建立衰老相关的分泌表型(SASp)。

细胞衰老是一种生长停滞的稳定状态，细胞停止分裂但仍能存活，并产生一系列炎症和促进生长的分子统称为SASp。这些分子解释了衰老细胞与邻近细胞之间复杂的相互作用以及细胞衰老在各种生理过程和疾病中的作用。虽然衰老被认为是肿瘤发展的有效屏障，但SASp在肿瘤发展过程中发挥阶段性作用，在肿瘤启动过程中介导对癌前病变的清除，促进已形成肿瘤的生长。

“衰老细胞在基因表达上发生了广泛的变化，以适应其表型和功能，”Wistar研究所癌症中心副主任、免疫学、微环境和转移项目负责人Rugang Zhang博士说。“我们指出了一种新的机制，允许细胞开启一组SASp分子编码的基因，并可能有潜在的目标来抑制衰老的这一方面，同时保留其抗肿瘤功能。”

Zhang博士是这项研究的通讯作者，他和他的团队专注于METTL3和METTL14，这两种蛋白质以化学修饰信使RNA来调节其功能而闻名。他们发现了这些蛋白质在衰老和基因表达调控中的新作用，这与它们的RNA修饰功能无关。

耗尽METTL3和METTL14的细胞，研究人员观察到SASp基因（如炎性细胞因子）的表达降低，但对细胞周期停滞或其他衰老标志物没有影响，表明SASp的降低不是整体衰老抑制的间接结果。

“我们的研究结果表明METTL3和METTL14促进SASp基因的表达，这与其他揭示这两种蛋白的致癌作用的研究一致，”该研究的第一作者、Zhang实验室的pingyu Liu博士说。

研究小组进一步分析了METTL3和METTL14与DNA的关系，比较了衰老细胞和对照组细胞。当这两种蛋白质在控制细胞的DNA上一起被发现时，在衰老细胞中它们有不同的分布模式，因此METTL3倾向于坐在SASp基因的上游，靠近转录起始位点，而METTL14在被称为增强子的调控元件上与基因体结合。

研究人员证明，通过这种定位模式和相互作用，METTL3和METTL14将非衰老细胞中相距较远的两个DNA序列拉近，从而形成启动子增强子染色质环。因此，SASp基因的表达被打开。

“虽然我们关注的是衰老，但我们预计METTL3和METTL14的转录调节功能可能在我们目前的研究之外参与许多其他生物过程，”Zhang总结道。

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