全外显子组测序揭示了新的遗传线粒体紊乱

时间：2021-04-21 00:00:00 来源：网络整理

DNA复制和修复涉及三种不同的DNA连接酶:连接酶I (LIG1)，连接酶III (LIG3)和连接酶IV (LIG4)。LIG3是这三种酶中唯一存在于线粒体中的连接酶，在线粒体DNA (mtDNA)的维护和修复中发挥作用。先前的研究表明，LIG3基因失活会导致线粒体功能障碍。

现在，由藤田健康大学医院的Mariko Taniguchi-Ikeda博士领导的一个由欧洲和日本科学家组成的团队描述了一组由LIG3双等位基因变异引起的新型线粒体疾病的7名患者。他们的发现为未来研究线粒体DNA修复系统提供了思路。

这一发现发表在《大脑》杂志上，题为“Biallelic variants in LIG3 cause a novel mitochondrial neurogastrointestinal encephalomyopathy.”

研究人员写道:“肠道运动异常是几种线粒体脑肌病的特征之一，而TYMp和pOLG等基因突变与这些罕见疾病有关。”“人类基因组编码三种DNA连接酶，其中只有一种连接酶III (LIG3)具有线粒体剪接变体，对线粒体健康至关重要。我们研究了来自3个独立家庭的7名患者的LIG3活性降低和线粒体功能障碍的影响，他们都表现出常见的肠道运动障碍和神经症状，使人联想到线粒体神经胃肠道脑肌病。”

谷口池田解释说:“我想对受影响的病人做出明确的临床和基因诊断，因为他的哥哥去世了，幸存的男孩被转到我的门诊病房做详细的基因检测。”

对幸存患者DNA的全外显子组测序显示，该患者从父亲那里遗传了p.p609L LIG3变体，从母亲那里遗传了p.R811Ter LIG3变体。父母保留了已故弟弟干燥的脐带，通过分析从脐带中提取的DNA，研究人员证实弟弟携带了相同的LIG3变异。

为了进一步调查，藤田健康大学的研究人员与欧洲的研究人员合作，包括博洛尼亚大学的埃琳娜·博诺拉博士、副教授和费拉拉大学的罗伯托·德·乔治博士、副教授，发现两个欧洲家庭也受这种变异的影响。

患者经历了包括严重肠道蠕动障碍和神经系统异常的综合征，包括白质脑病、癫痫、偏头痛、中风样发作和神经源性膀胱。

为了进一步观察，研究人员在体外和斑马鱼上进行了实验。对患者来源的成纤维细胞的体外实验表明，突变导致LIG3蛋白水平降低和连接酶活性降低。用斑马鱼做的实验表明，中断LIG3基因会导致大脑改变和肠道运输受损，这与在患者身上观察到的情况类似。

这项研究揭示了一种新的疾病，这种疾病是由一种在线粒体DNA维持中起关键作用的基因中断引起的。该研究“确认了一种由编码DNA连接酶III的LIG3基因的双等位变异引起的新的线粒体隐性疾病，该基因负责线粒体DNA修复。”临床症状包括肠道蠕动障碍和神经系统特征，如白脑病、癫痫和中风样发作，”研究人员总结道。

郑重声明：文章仅代表原作者观点，不代表本站立场；如有侵权、违规，可直接反馈本站，我们将会作修改或删除处理。