PNAS：结缔组织蛋白对抗细菌感染

一项新的研究发现，一种支持器官结构的结缔组织蛋白也能促进对抗细菌感染的免疫反应，同时抑制在败血症中可能致命的免疫反应。

由格罗斯曼纽约大学医学院的研究人员的工作围绕结缔组织的细胞外基质(ECM),曾经被认为是一种惰性框架形状身体隔间,但越来越多的公认的信号与附近的细胞正常功能,合作和贡献者的疾病信号出错。成纤维细胞是ECM的关键细胞之一，它可以制造像胶原蛋白这样的坚硬结构基质蛋白。

这项新的研究发表在6月28日的《美国国家科学院院刊》(proceedings of the National Academy of Sciences)网络版上，该研究发现lumican，一种由成纤维细胞分泌的蛋白-糖组合(蛋白聚糖)，已知与结缔组织中的胶原蛋白结合，也促进免疫细胞巨噬细胞的免疫系统反应，以对抗细菌感染。同时，研究发现lumican通过抑制一种不同类型的免疫反应来保护组织，这种免疫反应是对DNA的反应，无论是来自入侵的病毒，还是来自死亡时泄露DNA的人类细胞(组织处于压力下的信号)。

这种炎症反应代表着向愈合的过渡，但在脓毒症中，炎症反应太大，会损伤身体自身组织，直至器官衰竭。作者说，全球有4890万人感染脓毒症，但ECM在脓毒症中的作用在很大程度上尚不清楚。

“Lumican在ECM组织可能有双重保护作用,促进防御细菌一方面,另一方面,限制导致self-attack DNA免疫过度反应,或自身免疫,”相应的研究作者说Shukti Chakravarti,博士,在眼科的部门和病理学教授纽约大学Langone健康。

研究结果表明，结缔组织和细胞外基质蛋白(如lumican)正常地在细胞外活动，但当疾病或损伤破坏ECM时，ECM被吸入并调节免疫细胞向损伤方向移动。

保持平衡

该研究的作者说，Lumican碰巧与免疫细胞表面的两种蛋白质相互作用，这两种蛋白质控制一种叫做toll样受体的蛋白质的活性，这种受体识别入侵微生物分子的共同结构模式。由于toll样受体没有免疫系统的其他部分那么特异性，如果过度激活，toll样受体也会引起免疫细胞对人体自身组织的攻击。

目前的研究作者发现，lumican促进免疫细胞表面toll样受体(TLR)-4识别细菌细胞壁毒素脂多糖(LpS)的能力。具体来说，该研究发现，lumican通过连接CD14和Caveolin1这两种蛋白质，可能使用了通常被胶原覆盖的区域，稳定了它们与TLR4的相互作用，从而增加了其对LpS反应的能力。这反过来又导致TNF α的产生，这是一种放大免疫反应的信号蛋白。

在描述腔体对免疫细胞表面的影响的同时，新的研究发现腔体从外部细胞被吸收到称为核内体的膜囊中，并被拉入细胞内。这些隔室将摄入的细菌传递到其他核内体，从而破坏它们，或加剧炎症或保护性干扰素反应。研究人员发现，一旦被拉进去，lumican通过减慢TLR4进入溶酶体的通道来增强TLR4的活性，溶酶体是这些蛋白质被分解和循环的地方。

虽然它促进了细胞表面TLR4的活性，但一旦进入免疫细胞，lumican对toll样受体9 (TLR9)有相反的作用，TLR9是对DNA而不是细菌LpS反应的。实验表明，lumican与DNA在核内体中的结合使其远离并阻止其激活TLR9。

实验证实，设计成缺乏lumican基因的小鼠在抵抗细菌感染(细胞因子反应更少，清除更慢，体重更轻)和抑制对细菌的免疫过度反应(败血症)方面都有困难。研究作者还发现人类脓毒症患者血浆中lumican水平升高，用lumican治疗的人类免疫细胞(血液单核细胞)TLR4活性升高，但TLR9反应受到抑制。

Chakravarti实验室的博士后研究员George Maiti博士说:“作为这两个过程的影响者，lumican-基多肽可以被用作杠杆，调节与tnf - α相关的炎症，或内体干扰素反应，以更好地解决炎症和感染。”“我们的研究结果表明ECM蛋白在损伤部位有新的作用。它被进入的免疫细胞吸收，通过调节内吞体受体和信号伙伴的运动和相互作用，形成细胞表面以外的免疫反应，”说

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