大脑在危险的边缘试探：记忆的形成涉及广泛的DNA断裂

一项新的研究表明，记忆危险经历的紧迫性要求大脑做出一系列潜在的危险动作：神经元和其他脑细胞在许多位置快速打开它们的DNA——这比以前认识到的要多——以提供快速获取记忆储存机制遗传指令的途径。

麻省理工学院皮考尔神经科学教授、皮考尔学习与记忆研究所所长、该研究的资深作者Li-Huei Tsai说，这些DNA双链断裂（DSBs）出现在大脑多个关键区域的程度令人惊讶和担忧，因为虽然断裂是例行修复的，随着年龄的增长，这个过程可能会变得更加缺陷和脆弱。Tsai的实验室证明，持续的DSBs与神经退行性变和认知能力下降有关，而且修复机制可能会动摇。

Tsai说：“我们想知道，在记忆形成时，这种自然活动在大脑中究竟有多广泛和广泛，因为这可以让我们深入了解基因组的不稳定性是如何破坏大脑健康的。显然，记忆的形成是健康大脑功能的当务之急，但这些新的研究结果表明，几种类型的脑细胞在如此多的地方破坏它们的DNA以快速表达基因，这一点仍然引人注目。”

跟踪中断

2015年，Tsai的实验室首次证明，神经元活动导致DSBs，并诱导快速基因表达。但这些发现大多是在神经元的实验室制备过程中发现的，并没有捕捉到行为动物记忆形成过程中的全部活动，也没有研究神经元以外的细胞中发生了什么。

在7月1日发表在《pLOS ONE》杂志上的一项新研究中，试图研究DSBs在学习和记忆中活动的全貌。为了做到这一点，当小鼠进入一个盒子时，他们会给它们的脚一点电击打，以此来调节对这种情况的恐惧记忆。然后，他们用几种方法来评估在接下来的半小时内老鼠大脑中的DSBs和基因表达，特别是在前额叶皮层和海马体的各种细胞类型中，这两个区域对条件性恐惧记忆的形成和储存至关重要。他们还对没有经历过足部电击的老鼠的大脑进行了测量，以建立一个比较活动的基线。

恐惧记忆的产生使海马和前额叶皮层神经元中的DSBs数量增加了一倍，影响到每个区域的300多个基因。在这两个区域共有206个受影响的基因中，研究人员随后观察了这些基因的作用。许多与神经元之间的连接功能有关，称为突触。这是有意义的，因为学习是在神经元改变连接时产生的（一种称为“突触可塑性”的现象），记忆是在神经元群连接在一起形成一个称为“印记”的集合时形成的。

作者在研究中写道：“许多对神经元功能和记忆形成至关重要的基因，其中比先前在培养神经元中观察到的要多得多……是DSBs形成的潜在热点。”

在另一项分析中，研究人员通过测量RNA证实，DSBs的增加确实与受影响基因（包括影响突触功能的基因）的转录和表达增加密切相关，最快在足部电击暴露后10-30分钟。

“总的来说，我们发现转录变化与大脑中的[DSBs]比预期的更密切相关，”他们写道此前，我们观察到20个基因相关的[DSBs]位点在刺激培养的神经元后出现，而在海马和前额叶皮层，我们看到超过100-150个基因相关的[DSBs]位点被转录诱导。”

受力折断

在对基因表达的分析中，神经科学家不仅观察了神经元，还观察了非神经元脑细胞，即神经胶质细胞，发现在恐惧条件反射后，他们还显示出数百个基因的表达发生了变化。例如，一种名为星形胶质细胞的胶质细胞参与恐惧学习，它们在恐惧条件反射后显示出显著的DSB和基因表达变化。

神经胶质中与恐惧条件反射相关的DSBs相关的基因最重要的功能之一是对激素的反应。因此，研究人员观察了哪些激素可能与此有关，并发现这是由于应激反应而分泌的类粘球蛋白。果然，研究数据显示，在胶质细胞中，恐惧条件作用后出现的许多DSBs发生在与胶质细胞受体相关的基因组部位。进一步的测试表明，直接刺激这些激素受体可以触发与恐惧条件反射相同的DSBs，阻断这些受体可以阻止恐惧条件反射后关键基因的转录。

这项新研究的一个重要惊喜是，神经胶质细胞如此深入地参与了从恐惧条件反射中建立记忆的过程。

“神经胶质细胞对胶质皮质激素产生强烈的转录反应的能力表明，神经胶质细胞在应激反应中的作用及其在学习过程中对大脑的影响可能比以前所认识的要大得多。”

损坏和危险？

作者说，还需要做更多的研究来证明形成和储存恐惧记忆所需的DSBs对以后的大脑健康是一种威胁，但这项新的研究只是补充了可能是这样的证据。

他们写道：“总的来说，我们已经在对神经元和神经胶质功能很重要的基因上确定了DSBs的位点，这表明，作为大脑活动的一部分而产生的重复DNA断裂的DNA修复受损可能导致基因组不稳定，从而导致大脑老化和疾病。”