清晰证据：遗传和环境在自闭症谱系障碍中的潜在作用

该研究结果是迄今为止最清晰的证据之一，表明基因和环境因素可能会联合干扰神经发育。研究人员怀疑遗传和环境因素可能导致自闭症谱系障碍的发病率增加，自闭症谱系障碍是一种发育障碍，其特征是认知功能、社交和交流障碍。

与传统的动物研究相比，该研究对脑类器官的使用也为该领域更快、更便宜、更与人类相关的实验指明了方向。

布隆伯格学院(Bloomberg School)的研究人员开发的大脑类器官模型，由细胞球组成，这些细胞球是从人类干细胞培养中分化出来的，模仿发展中的人类大脑。研究人员在研究中发现，毒死蜱(一种常见的杀虫农药，据称会导致发育性神经毒性和自闭症风险)显著降低了类器官中蛋白质CHD8的水平。CHD8是大脑发育中重要的基因活性调节因子。它的基因突变会降低CHD8的活性，是迄今已确认的自闭症的100多个遗传风险因素中最强的。

这项研究于7月14日在线发表在《环境健康展望》(Environmental Health perspectives)杂志上，它首次在人类模型中表明，环境风险因素可以放大自闭症的遗传风险因素的影响。

“这是在显示遗传和环境之间的相互作用及其对自闭症谱系障碍的潜在作用方面向前迈进了一步，”环境健康与工程系的研究助理、该研究负责人Lena Smirnova博士说。

根据美国疾病控制与预防中心(Centers for Disease Control and prevention)的数据，自闭症谱系障碍在40年前还很少见，现在大约有2%的活产婴儿患有自闭症。

最近几十年“自闭症诊断的增加很难解释,在这么短的时间内一般不会有全民遗传改变,但是我们也没能找到一个占足够优势的环境暴露,”研究的合著者环境健康与工程系主席Thomas Hartung教授说。“对我来说，最好的解释应该是遗传和环境因素的结合”

环境因素和遗传易感性是如何相互作用增加自闭症谱系障碍的风险的，这在很大程度上仍是未知的，部分原因是这些相互作用一直难以研究。传统的实验室动物实验费用昂贵，尤其是对涉及大脑和认知的疾病，与人类的相关性有限。

过去几十年干细胞研究方法的进步使研究人员能够使用人类皮肤细胞，这些细胞可以先转化成干细胞，然后转化成几乎任何类型的细胞，并在实验室中进行研究。近年来，科学家们已经超越了简单的实验室细胞培养，开始制造能更好地代表人体器官复杂性的三维类器官培养物。

在他们的研究中，研究人员使用脑类器官来模拟CHD8基因破坏与毒死蜱接触的影响。由阿尔伯特·爱因斯坦医学院教授、医学博士Herbert Lachman领导的研究小组设计了组成类器官的细胞，使其缺少CHD8基因的两个正常拷贝中的一个。这模拟了CHD8基因活动的显著减弱，但不是全部减弱，类似于CHD8突变和自闭症患者的情况。研究人员随后调查了接触毒死蜱的额外影响。毒死蜱目前仍在美国和其他国家的农产品中广泛使用。

Smirnova说:“高剂量、短期实验暴露不能反映真实情况，但它们给我们提供了一个起点，来识别可能使个体更容易受到有毒物质影响的基因变异。现在我们可以探索其他基因和潜在有毒物质是如何相互作用的。”

研究人员发现，只有一个CHD8基因副本的大脑类器官细胞中CHD8蛋白质水平只有正常水平的三分之二，但毒死蜱暴露使CHD8水平低得多，将中度匮乏变成了严重匮乏。这种接触清楚地表明了环境因素如何恶化基因因素的影响，可能会恶化疾病的进展和症状。

作为他们研究的一部分，研究人员编制了一份在血液、尿液和脑组织中的分子列表，这些分子在之前的研究中已经显示出自闭症患者的不同之处。他们发现，由于CHD8缺乏或接触毒死蜱，其中一些明显的自闭症生物标记物的水平在类器官中也发生了显著改变，更严重的是，两者都发生了改变。

“从这个意义上说，我们发现这些类器官的变化反映了自闭症患者的变化，”Smirnova说。

据研究人员说，这些发现为利用人类来源的类器官进一步研究疾病中的基因-环境相互作用铺平了道路。

Hartung说:“使用三维的、源自人类的、类似大脑的模型，就像这项研究中的模型，是研究自闭症和其他神经发育障碍的遗传和环境因素相互作用的一个很好的方法。”

原文检索：Sergio Modafferi, Xiali Zhong, Andre Kleensang, Yohei Murata, Francesca Fagiani, David pamies, Helena T. Hogberg, Vittorio Calabrese, Herbert Lachman, Thomas Hartung, Lena Smirnova. Gene–Environment Interactions in Developmental Neurotoxicity: a Case Study of Synergy between Chlorpyrifos and CHD8 Knockout in Human BrainSpheres. Environmental Health perspectives, July 14, 2021; DOI: 10.1289/EHp8580