Nature子刊：一个病人身上的癌细胞都是相似的吗?

即使在单个癌症患者中，单个肿瘤细胞也有巨大的多样性，它们表现出与生长、转移和化疗反应相关的不同行为。为了实现这些行为，每个癌细胞都用自己的基因以一种独特的方式制造所需的分子，这种方式被称为“基因表达签名”。为了将基因表达特征与癌症进展和化疗耐药性联系起来，由南加州大学的Rong Lu和雪松-西奈大学的Akil a . Merchant领导的一个科学家团队在《自然通讯》杂志上发表的一项研究中引入了一种新的基因技术。

为了开发这个实验系统，南加州大学的第一作者Humberto Contreras-Trujillo和他的同事结合了两种现有技术。第一种方法使研究人员能够读取白血病患者的单个癌细胞的基因表达特征。第二项技术是由Lu实验室开发的，它允许科学家用可遗传的、基于dna的“条形码”标记单个白血病细胞，提供了一种方法，不仅可以在疾病进展期间追踪细胞，还可以追踪它们的后代。

利用这个实验系统，研究小组分析了一个有代表性的条形码白血病细胞样本的基因表达特征，然后将其余的细胞移植到小鼠体内。

不同的基因表达特征与癌细胞在小鼠体内的不同器官相关。例如，高表达CMC2基因的癌细胞倾向于在卵巢定植，而低表达CMC2的细胞则在血液和脾脏定植。

其他BTK、DNAJC和LRIF1基因表达升高的癌细胞倾向于在骨髓的离散口袋中产生后代。当科学家使这些基因失活时，白血病细胞加速迁移，失去了粘附骨髓中其他细胞的能力。

“在我们的研究中，我们能够识别之前未知的与疾病进展和化疗耐药性有关的基因。这些基因可能为未来的治疗提供新的靶点，”Lu说，他是南加州大学理查德·n·梅金干细胞生物学和再生医学、生物医学工程、医学和老年学的助理教授，也是白血病和淋巴瘤学会的学者。

通过证明具有不同基因表达特征的癌细胞倾向于在不同的器官和骨髓袋中生长，这项研究也强调了癌症研究人员面临的一个主要问题:研究患者细胞的非代表性样本。例如，如果医生通过标准的抽血方式收集病人的细胞，那么该样本就不包括局限于骨髓小块的非循环白血病细胞。更令人担忧的是，由于这些癌细胞不是均匀分布的，标准的骨髓活检可能无法准确诊断患者的疾病。

当病人的细胞被移植到实验室小鼠以进行临床前癌症研究时，也会遇到类似的挑战。不到百分之一的病人细胞在老鼠体内生长和繁殖。

如果从一只老鼠身上收集病人的细胞，然后移植到另一只老鼠身上，这些问题就会变得更加复杂。这种被称为连续移植的做法是一种标准技术，可以让患者细胞的小样本扩大到研究所需的更大数量。然而，《自然通讯》杂志的新研究表明，连续移植也有利于具有特定基因表达特征的癌细胞的存活。

此外，复发患者的细胞在移植到小鼠体内后，似乎比在任何治疗前从同样的患者身上提取的细胞存活的可能性更小。在大多数情况下，在移植小鼠中，一个或两个复发期白血病细胞的后代占主导地位。

“我们的新系统暴露了白血病模型的明显局限性，这些模型目前用于在潜在的治疗方法进入人体临床试验之前进行最后阶段的测试，”西德斯-西奈的医学科学家Merchant说。“这些白血病模型无法捕捉到单个患者体内单个肿瘤细胞的全部多样性，更不用说在更广泛的受这种疾病影响的患者群体中了。”

研究人员还将小鼠置于不同的标准白血病治疗方案中:短期强化化疗，然后是长期维持治疗。在白血病细胞中有明显的基因表达特征，这些细胞最终死于强化治疗，或因维持治疗而停止生长，或仅对两者的结合有反应。因此，在实际的临床实践中，联合治疗已被证明是对患者最好的整体治疗方法。

“通过使用我们的实验系统，我们了解了很多关于单个白血病细胞的基因表达是如何影响它们的进展和治疗耐药性的，”Lu说。“同样的系统可以为许多其他类型的癌症提供类似的见解，并帮助识别和描述驱动疾病和潜在治疗耐药性的特定细胞。”

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