小细胞肺癌的免疫治疗：PD-1和PD-L1的比较

近年来，随着pD-1和pD-L1相关药物的批准，非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)的治疗和预后迅速受益，但小细胞肺癌(SCLC)的治疗进展缓慢。

一、

2019年和2020年，美国食品和药物管理局(FDA)分别批准atelizumab和duvalizumab联合一线铂和依托泊苷化疗治疗广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)，这是几十年来批准的第一个新疗法。它的应用依据是基于两个重要的研究。

IMpower133研究是一项III期研究，评估atelizumab +依托泊苷/卡铂与安慰剂+依托泊苷/卡铂在ES-SCLC一线治疗中的有效性和安全性。

这也是第一个比较一线标准化疗的III期研究，该项目显著改善了OS研究。

本研究共纳入403例新治疗的ES-SCLC患者，按1:1比例分为单纯化疗组和化疗联合ICIs组(atilizumab, 1200mg，每3周1次)。

结果显示，与标准治疗相比，atelizumab+依托泊苷/卡铂延长了中位总生存期(mOS)(12.3个月vs 10.3个月，HR=0.70, 95%CI 0.54~0.91, p= 0.007)和中位无进展生存期(mpFS)(5.2个月vs 4.3个月，HR=0.77, 95CI 0.62~0.96, p=0.02)。疾病进展的风险降低23%，且两组3/4级AE患者的发生率相似。

基于IMpower133的结果，在2019年，FDA批准pD-L1抑制剂atelizumab +依托泊苷/卡铂作为治疗ES-SCLC的一线指征，CSCO指南也被用作I级推荐。

CASpIAN研究是一项关于ES-SCLC一线治疗的随机、开放、全球多中心III期临床试验。ES-SCLC一线治疗的疗效。结果表明,中值的OS duvalimab +依托泊苷/顺铂或卡铂组明显优于化疗组(13.0 vs 10.3个月,p = 0.0047),和死亡的风险降低了27% (HR = 0.73, 95% ci 0.59 ~ 0.91), AEs的发生率两组也相似(98.1% vs 97%)。

2019年11月，FDA授予Duvalimab联合依托泊苷/顺铂或卡铂作为广泛SCLC一线治疗的优先审查资格。CSCO指南作为III级建议(IA型证据)。

2020年ASCO更新了本研究的研究数据。与对照组相比，duvalizumab + Ep一线治疗组的OS持续改善(12.9个月vs 10.5个月，HR=0.75, 95%CI 0.62~0.91, p=0.0032)，进一步支持了duvalizumab + Ep方案作为ES-SCLC一线标准治疗方案。

二、

然而，另外两种pD-1药物nivolumab和pembrolizumab分别于2020年和2021年被FDA收回用于SCLC的治疗。

在I/II期CheckMate-032试验(NCT 01928394)(三线)中，接受nivolumab治疗的患者的总体缓解率(ORR)为11.9%，其中部分缓解率(pR)为11%，完全缓解率(CR)为0.9%;中位反应持续时间(mDoR)为17.9个月，其中62%的患者持续时间超过12个月，39%的患者持续时间超过18个月。基于这些数据，FDA于2018年8月批准nivolumab用于ES-SCLC的三线治疗。

然而，在随后的大规模验证试验，如CheckMate-451和CheckMate-331试验中，nivolumab并没有达到总生存期的理想终点。

CheckMate-451研究是一项全球性、双盲、三期临床研究，旨在探讨nivolumab±ipilimumab是否会改善未进展到一线化疗的ES-SCLC患者维持治疗时的OS。

研究结果显示，三组间OS无显著差异(9.2个月vs 10.4个月vs 9.6个月)，1年OS率相似(41% vs 44% vs 40%)。

各级别治疗相关不良事件的发生率在联合治疗组为86%(52%)，在尼鲁单抗组为61%(12%)，在安慰剂组为50%(8%)。

CheckMate-331是一项开放的、随机的III期临床试验，主要针对一线铂化疗后复发的ES-SCLC患者，使用nivolumab和标准化疗。

在这项569例患者的大型研究中，56%的患者有铂敏感复发，但两组间的主要研究终点OS仍为阴性(7.5个月vs. 8.4个月，HR=0.86)。在pFS满意的乌力优单克隆抗体组中，数值甚至更差(1.4 vs 3.8个月;HR = 1.41)，两组ORR相似(13.7% FC vs. 16.5%)，但ICIs组反应持续时间较好(8.3个月vs. 4.5个月)。

2020年12月30日，百时美施贵宝公司宣布撤回nivolumab用于ES-SCLC的适应症。

在KEYNOTE-158研究中，纳入了包括SCLC在内的晚期肿瘤患者，所有患者至少接受了一种化疗方案。入组后，派姆单抗静脉注射200 mg，每3周注射1次，持续2年。

最终结果分析:107例患者平均随访9.3个月后，派姆单抗治疗的ORR为18.7%，其中CR 3例，pR 17例，病情稳定(SD) 12例，疾病进展(pD) 62例。

疾病控制率为30%;中位pFS为2.0个月，中位OS为8.7个月;pD-L1表达阳性的ORR为35.7%，而pD-L1表达阴性的ORR为6.0%;pFS分别为2.1个月和1.9个月。

特别需要注意的是，pD-L1阳性组的中位总生存时间显著高于阴性组(14.9个月vs. 5.9个月)。

在KEYNOTE-028研究中，SCLC队列纳入了24例晚期SCLC患者，他们过去曾接受过多次治疗。

资料显示，该队列的ORR为33.3% (n=8/24)， CR为4.2%(1例)，pR为29.2%(7例)。SD 1例，pD 13例。

这种缓解是持久的，mDoR为19.4个月。此外，mpFS为1.9个月(pFS率:6个月时28.6%，12个月时23.8%)。mOS为9.7个月(OS率:6个月时66.0%，12个月时37.7%)。

基于KEYNOTE-158 (G组)和KEYNOTE-028 (C1组)的ORR和DOR数据(三线)，派姆单抗于2019年6月获得FDA加速批准。

2020年1月，针对SCLC适应症的III期验证试验KEYNOTE-604的结果公布。

结果显示，它达到了pFS的主要终点，但OS的主要终点没有统计学意义。

KEYNOTE-604研究比较了派姆单抗联合标准化疗(卡铂或顺铂/依托泊苷)和安慰剂联合标准化疗在ES-SCLC一线治疗中的疗效和安全性。

在这项研究中，453名患者被随机分配，228名患者在派姆单抗加化疗组，225名患者在安慰剂加化疗组，两组中的223名和222名患者接受了至少一剂研究治疗。从患者的基线特征来看，患者的年龄、性别、ECOG评分、吸烟状况、乳酸脱氢酶水平、肝转移平衡;派姆单抗联合化疗组脑转移患者占14.5%，化疗组占9.8%;派姆单抗联合化疗组pD-L1联合评分≥1的占38.6%，化疗组占43.1%。

本研究进行了两次中期分析。在第二次中期分析中，意向治疗人群中，派姆单抗联合化疗和化疗的mpFS分别为4.5个月和4.3个月(HR: 0.75, p=0.0023)，达到预设单侧p=0.0048;最终分析，派姆单抗联合化疗组和化疗组的mpFS分别为4.8个月和4.3个月(HR: 0.75);mOS分别为10.8个月和9.7个月(HR: 0.80, p=0.0164)，但最终OS未达到预设p=0.0128。两组患者12个月OS率分别为45.1%和39.6%，24个月OS率分别为22.5%和11.2%。

派姆单抗联合化疗组在OS率上有优势。ORR方面，派姆单抗联合化疗组和化疗组分别为70.6%和61.8%，mDOR分别为4.2个月和3.7个月。

基于KEYNOTE-604研究数据，2021年3月2日，派姆单抗与FDA协商撤回其SCLC适应症批准申请。

总结

探索SCLC的免疫治疗，最初两种pD-1相关药物被FDA加速批准，但在后来的临床试验中，我们很满意Wu Li You单克隆抗体和pabo Li natalizumab的研究未能达到预期，因此撤回SCLC治疗。

尽管SCLC的免疫治疗在pD-1相关药物的应用上受到了打击，但在随后的pD-L1相关药物(atifalizumab和duvalizumab)中获得了成功。这两项胜利为SCLC患者建立了新的治疗模式，并最终使SCLC患者受益。