首个用于心律失常性心肌病的患者特异性斑马鱼模型

时间：2021-12-16 00:00:00 来源：网络整理

Jeroen Bakkers (Hubrecht Institute/UMC Utrecht)和Toon van Veen (UMC Utrecht)的研究小组提出了首个针对心律失常性心肌病(ACM)的患者特异性模型。通过在斑马鱼体内引入一种名为磷蛋白(pLN) p.a arg14del的基因突变，他们能够重现这种疾病的人类形式。由突变引起的细胞变化可以用istar肟来恢复。最终，这些将发表在12月9日的《自然通讯》杂志上的研究结果可能有助于理解pLN突变的分子机制以及在患者中缓解ACM症状的方法。

心律失常性心肌病(ACM)是一种导致脂肪层堆积在心脏外层取代健康心肌的心脏疾病。这会导致心律变化，并最终由于心脏无法有效收缩而导致心力衰竭。已知一种被称为磷蛋白(pLN) p.a g14del的特殊基因突变会导致人类ACM。鉴于已有超过1000名携带这种突变的人被确认，它在荷兰非常普遍。然而，导致该疾病的过程尚不清楚，目前缺乏治疗。

斑马鱼模型

Jeroen Bakkers (Hubrecht Institute/UMC Utrecht)和Toon van Veen (UMC Utrecht)团队的研究人员能够在斑马鱼身上重现人类形式的ACM。他们诱导了鱼的pLN突变，这导致它们在心脏中显示出与ACM患者观察到的相同的结构变化，包括心脏中脂肪的积累。在这些结构变化发生之前，研究人员观察到鱼的心脏细胞中钙水平和动作电位持续时间(ApD)的调节受到了影响。

抢救细胞功能障碍

“一旦我们知道我们可以通过在斑马鱼中引入pLN突变来模拟ACM，我们就需要一种方法来挽救随后发生在心脏中的细胞变化，”《自然通讯》杂志的第一作者之一萨拉·卡梅尔解释说。她和她在Toon van Veen小组的同事们用istar肟(一种目前正在研究的治疗急性心力衰竭的药物)治疗鱼，发现它可以成功地恢复受影响的心脏细胞中的钙水平和ApD。“通过使用这种药物，我们能够恢复由pLN突变引起的某些心脏细胞变化，”卡梅尔说。

第一个不同的模型

由于之前的动物研究无法再现脂肪在心脏中的积累，这个斑马鱼模型提供了第一个ACM患者特异性模型。该模型可进一步用于研究pLN . arg14del突变的潜在发病机制。“如果我们更好地了解疾病机制，我们就可以进一步确定这一过程中的关键角色，并有望找到解决这一机制某些方面的治疗方法。”最终，这将有望有助于减轻甚至消除患者ACM的症状，”该出版物的另一位共同第一作者Lotte Koopman说。

进一步的研究

研究人员正在继续研究这种疾病发展的重要机制。“我们感兴趣的是，在有pLN突变和没有pLN突变的鱼类之间，是否有不同的基因表达。通过这种方式，我们可能能够识别在ACM起源中发挥作用的基因，并确定潜在的疾病机制，”卡迈勒补充说。由ZonMW资助的一个新研究项目刚刚开始研究这一问题。

Article Title

Istaroxime treatment ameliorates calcium dysregulation in a zebrafish model 2 for phospholamban R14del cardiomyopathy

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