Science公布人类血细胞蛋白图谱：可以预测肝移植排斥反应的蛋白质

这一进展标志着对特定细胞中的蛋白质进行更精确研究的新时代的开始。

目前观察蛋白质变化模式的方法，只能获取关于蛋白质独特结构的一小部分现有信息。在1月27日发表在《科学》(Science)杂志上的一项新研究中，科学家们绘制了一份明确的血细胞蛋白质家族图谱。然后，他们把这张图谱与肝移植患者进行比对，发现免疫细胞蛋白质中的新指标随着排斥反应而改变。

结果证明，血液蛋白质图谱(the Blood proteoform Atlas，BpA)列出了超过56000个精确的蛋白质分子形态(称为proteoforms)，它们出现在21种不同的细胞类型中——这些结构几乎是之前类似研究的10倍之多。

人类蛋白质组计划

“我们正在努力创造一种相当于人类基因组计划(Human Genome project)的蛋白质图谱，”该论文的共同通讯作者、蛋白质组学领域的顶尖专家Neil Kelleher说，“BpA是其中的一个缩影。”

Kelleher是西北大学卓越蛋白质组学中心主任，也是生命过程化学研究所(CLp)的主任和西北蛋白质组学(开发药物发现和诊断新平台)的主任，他对蛋白质组学的最大贡献是发展了Top-down 自上而下的蛋白质组学。

每个人类基因至少有15到20种独特的加工蛋白质(变形蛋白)形式。人体中有20300个个体基因，有数百万种由基因变异、修饰或剪接产生的蛋白变体。Kelleher说，每个基因的蛋白质家族都有完整的路线图，这是一项名为“人类蛋白质组计划”(Human proteoform project)的重大科学计划的目标，通过这一计划，有关疾病、衰老和新疗法的发现将会加速。

Kelleher实验室使用最先进的质谱和数据分析技术，高效地识别细胞和血液中的蛋白质形态，以“自上而下”的分析方式保持蛋白质形态的完整，而不是按照行业标准将它们切成小块。

“我们开始能看到复杂性，”他说，“在这篇论文中，我们展示了患者、细胞类型和蛋白质形态的特异性测量方法，这使我们能够获得更好的生物标志物。”

肝脏移植排斥反应的血液测试

拥有跨学科的团队成员，可以让项目概念化地从实验室走向临床。随着Kelleher与西北医学移植肝学家Josh Levitsky的合作，他们开始理解如何将这些应用于特定的系统。

Levitsky与Kelleher最初是通过Levitsky在生物标志物领域的研究联系在一起的。在生物标志物领域，可测量的血液体征被用来预测面临疾病的患者的健康指标——在这个例子中，是肝脏移植排斥反应。

Levitsky说:“这个非常重要，有一个生物学相关的例子来说明如何将这些蛋白质组作为非侵入性标记来识别疾病。在我的领域里，也需要有与免疫生物学途径更相关的机械性生物标记物。这可能是细胞特异性标记的新时代的开始。”

医生必须用药物治疗抑制免疫系统，并监测肝移植受者的排斥迹象，通常只有在发作后才有反应。通过对最细粒度级别上发生的事情的具体了解，可以消除整个过程中的猜测

以BpA作为参考地图，该团队在Levitsky的一个生物标记物收集研究中采集了参与者的血液样本。他们研究了对移植的反应似乎激活了哪些蛋白型，并与没有排斥反应的患者比较，确定了那些发生变化的蛋白型。

接下来，团队从最初的研究中开发了一组24个变体，并在来自全国各地的移植受者样本中观察它们。他们发现，与第一次试验相同的变体被点亮。

推动领域向前发展

Levitsky说:“我们希望能够利用这个小组来识别那些没有排斥迹象的病人和那些有早期排斥迹象的病人。如果我们能在排斥反应发生前几周注意到这一点，我们可能就能改变免疫抑制。”

Levitsky继续研究移植受者的蛋白形态是如何随着时间的推移而变化的，从而开发出额外的生物标记物，这些标记物可能会告诉他今后如何治疗患者。Kelleher说，随着图谱中细胞类型的数量增加，潜在的使用方法也会增加。除了拓宽对人类生物学的理解外，BpA​可能在免疫紊乱方面有类似的应用。

Journal Reference:

Rafael D. Melani, Vincent R. Gerbasi, Lissa C. Anderson, Jacek W. Sikora, Timothy K. Toby, Josiah E. Hutton, David S. Butcher, Fernanda Negrão, Henrique S. Seckler, Kristina Srzentić, Luca Fornelli, Jeannie M. Camarillo, Richard D. LeDuc, Anthony J. Cesnik, Emma Lundberg, Joseph B. Greer, Ryan T. Fellers, Matthew T. Robey, Caroline J. DeHart, Eleonora Forte, Christopher L. Hendrickson, Susan E. Abbatiello, paul M. Thomas, Andy I. Kokaji, Josh Levitsky, Neil L. Kelleher. The Blood proteoform Atlas: A reference map of proteoforms in human hematopoietic cells. Science, 2022; 375 (6579): 411 DOI: 10.1126/science.aaz5284