胎盘是早期诊断和干预的关键

在2月16日发表在《基因组生物学》(Genome Biology)杂志上的一项研究中，研究人员使用基因组测序技术，在最终诊断为自闭症的新生儿胎盘中发现了DNA甲基化特征。这一标志与早期胎儿神经发育有关。

该研究的主要作者、加州大学戴维斯分校的微生物学和免疫学教授Janine LaSalle说:“通过对胎盘DNA甲基化差异进行公正的调查，我们在一个与自闭症相关的基因组中未被绘制的区域发现了一个新基因。”

ASD是一种复杂的神经系统疾病，与遗传和环境因素有关。美国疾病控制和预防中心(CDC)估计，每44个儿童中就有一个被诊断为ASD。男性比女性更普遍。

为什么研究胎盘很重要

胎盘在子宫中支持胎儿的发育。它调节氧气供应和新陈代谢，并提供对胎儿大脑发育至关重要的激素和神经递质。

“胎盘是一种经常被误解和忽视的组织，尽管它在调节和反映对子宫内大脑发育至关重要的事件方面很重要。它就像一个时间胶囊，用来发现子宫内发生的事情。几十年来，尽管胎盘组织是寻找儿童结局分子线索的金矿，但在医院分娩时胎盘被丢弃了，”LaSalle说。

在怀孕期间，胎儿可能会经历氧化应激，即体内自由基和抗氧化剂的失衡。这在正常的大脑发育中很常见。然而，在某些情况下，暴露于环境因素如空气污染和农药可能导致过度氧化应激。这种状态会导致细胞和组织损伤或延迟神经发育。

“氧化应激是正常的。但过度的氧化应激可能来自与自闭症谱系障碍有关的环境暴露，如空气污染、杀虫剂、母亲肥胖和炎症，”LaSalle说。

表观基因组是一组化学化合物和蛋白质，告诉DNA做什么。这些化合物附着在DNA上并改变其功能。其中一种化合物是CH3(被称为甲基)，它会导致DNA甲基化。新生儿表观基因组可以反映早期发育过程中遗传和环境因素之间的相互作用。它还可能影响未来的健康结果。

胎盘是一种很有前途的组织，可以用来识别胎儿大脑中同样起作用的基因的DNA甲基化变化。本研究探讨了ASD与胎盘DNA甲基化的关系。

胎盘可能含有预示自闭症的因素

研究人员研究了参与MARBLES和EARLI研究的母亲所生的204个孩子的发育情况。这些母亲至少有一个年龄较大的孩子患有自闭症，而且被认为有更高的可能性生出另一个孩子患有自闭症。当这些孩子出生时，母亲的胎盘被保存下来以供将来分析。

在36个月大时，这些孩子接受了诊断和发育评估。基于这些测试，研究人员将这些儿童分为“典型发展”(TD)、“ASD”和“非典型发展”(Non-TD)。

研究人员还从胎盘组织中提取并量化了DNA。他们将胎盘样本分为发现组、复制组和特异性复制组。

对于这个发现小组，他们使用全基因组重亚硫酸盐测序(WGBS)和全基因组测序(WGS)对MARBLES研究中的92个样本(46 ASD, 46 TD)进行了分离和测序。为了确定差异甲基化在不同人群中是否可重复，复制组包括了来自EARLI研究的16个ASD和31个TD样本的WGBS数据。

特异性复制组有21例ASD, 13例Non-TD和31例TD胎盘样本。研究人员使用这些样本来确定甲基化变化是否是ASD特有的。

最后，他们对41名ASD和37名TD MARBLES儿童进行了全基因组测序。

胎盘揭示与ASD相关的基因

研究人员在22号染色体的22q13.33处发现了一个差异甲基化区，这是一个以前未与ASD连接的区域。他们在该区域定位并鉴定了一个名为LOC105373085的新基因，并将其命名为NHIp(神经元缺氧诱导，胎盘相关)。

为了了解这一基因的功能，他们检测了人类细胞系和脑组织中NHIp的表达水平。他们测试了NHIp对缺氧的反应性，即组织中低氧水平的状态。研究人员发现，NHIp是一种基因，它在缺氧后在神经元中被激活，并调节其他基因通路，在神经元发育和对氧化应激的反应中发挥作用。较高的NHIp水平增加了胚胎细胞系的细胞分裂。

这一点很重要，因为在胎盘中，缺氧触发胎盘细胞分裂，与母体血管进一步接触，为发育中的大脑提供足够的氧气。

研究人员还发现，与TD样本相比，在ASD胎盘和大脑中，NHIp的激活程度较低，这支持了NHIp在预防ASD方面的保护作用。

“我们发现NHIp基因在大脑中是活跃的，对氧化应激有反应，并影响其他与自闭症相关的已知基因的表达，”LaSalle说。“在大多数怀孕过程中，胎盘会经历一些不可避免的压力。我们认为NHIp的作用是缓冲过度氧化应激的影响。”

产前维生素和自闭症

这项研究的另一个引人注目的发现是产前维生素在调节NHIp工作中的作用。产前维生素富含叶酸，可以减少氧化应激。

在22q13.33 NHIp区域基因差异的个体中，怀孕第一个月孕期维生素的使用显示出显著的保护作用。在怀孕的第一个月服用产前维生素似乎提供了必要的代谢元素，以抵消NHIp对氧化应激反应性降低的遗传遗传。

LaSalle说:“与之前的研究一致，我们发现在计划怀孕时服用产前维生素是必要的。我们的研究结果提供了关键的见解，这可能有助于识别更有可能患自闭症的新生儿，并让他们更早地进行干预，或只是知道要更早地观察他们。”

研究人员指出，在用于诊断之前，这些结果需要进一步的复制。

Yihui Zhu, J. Antonio Gomez, Benjamin I. Laufer, Charles E. Mordaunt, Julia S. Mouat, Daniela C. Soto, Megan Y. Dennis, Kelly S. Benke, Kelly M. Bakulski, John Dou, Ria Marathe, Julia M. Jianu, Logan A. Williams, Orangel J. Gutierrez Fugón, Cheryl K. Walker, Sally Ozonoff, Jason Daniels, Luke p. Grosvenor, Heather E. Volk, Jason I. Feinberg, M. Daniele Fallin, Irva Hertz-picciotto, Rebecca J. Schmidt, Dag H. Yasui, Janine M. LaSalle. placental methylome reveals a 22q13.33 brain regulatory gene locus associated with autism. Genome Biology, 2022; 23 (1)