癌症中的神秘突变：ecDNA突变簇与10%的癌症发展有关

众所周知，癌症的发生与基因突变密切相关。癌症基因组包含受不同突变过程影响的体细胞突变。

聚集的体细胞突变在癌症基因组中很常见，这种“聚集”是指这些突变集中在癌症基因组的某个部分。特定的区域。

不幸的是，到目前为止，在癌症发展中聚集的体细胞突变一直是一个研究不足的领域。

但最近，加州大学圣地亚哥分校的Ludmil Alexandrov的团队发现了一些关于聚集体细胞突变的非常不寻常的东西，并对它们进行了更深入的研究。

2022年2月9日，Ludmil Alexandrov团队发表研究论文《Mapping clustered mutations in cancer revealed ApOBEC3 mutagenesis of ecDNA》(Mapping clustered mutations in cancer revealed ApOBEC3 mutagenesis of ecDNA)。

这项研究绘制了已知聚集体细胞突变最全面和详细的地图，揭示了异染色质DNA (ecDNA)中的胞嘧啶脱氨酶ApOBEC3的突变特征，并突变了这个新的聚集体细胞突变。这种突变模式在癌症进化中是一个之前未被认识到的关键角色，负责约10%的人类癌症的发展，并可以用来预测癌症患者的生存和治疗。

Alexandrov教授说，正常情况下，体细胞有随机的基因组突变，但当仔细观察这些突变时，它们往往发生在一些热点地区。

然而，聚集突变在很大程度上被忽略了，因为它们只占所有突变的一小部分。但通过深入研究，研究小组发现它们在人类癌症的病因学中发挥着重要作用。

此前对聚集体细胞突变的分析主要集中在单碱基替换上，揭示了几种类型的聚集事件，包括双碱基替换(DBS)和多碱基替换(MBS)、omikli突变(希腊语为mist)和kataegis突变(希腊语为shower)。

《自然》杂志的这篇论文包括了来自30种不同癌症类型的2583名癌症患者的全基因组测序数据，涵盖了碱基替换和聚类插入和删除突变。该研究小组已经绘制出了已知的最全面、最详细的体细胞突变聚集图。

研究团队开发了下一代人工智能方法来创建这张地图，然后他们使用这些算法来检测单个患者的聚集突变，并阐明导致这些事件的潜在突变过程。

通过这些研究，他们发现，在大约10%的人类癌症中，聚集的体细胞突变有助于癌症的发展。不仅如此，研究人员还发现，某些癌症驱动基因——尤其是那些已知的癌症驱动基因——可以用来预测患者的总体生存率。

例如，BRAF基因是黑色素瘤中最广泛观察到的驱动基因，聚集突变的存在比非聚集突变的个体更有利于患者的总体生存。相比之下，EGFR基因(肺癌中最广泛观察的驱动基因)的聚集突变导致患者生存期下降。

该论文的第一作者埃里克·伯格斯托姆博士说:“这是一个非常有趣的现象。

我们发现不同的聚集突变可以产生不同的存活率，这些基因都是临床可检测到的。因此，这是一个非常简单和精确的生物标志物，可以预测患者的生存。

研究小组进一步分析了导致聚集体细胞突变的各种因素，包括紫外线辐射、饮酒、吸烟，最显著的是一种名为ApOBEC3的抗病毒酶的活性。

ApOBEC3酶通常作为细胞内免疫反应的一部分存在于细胞内。它们的主要工作是破坏进入细胞的病毒。

但现在，Alexandrov的团队认为，在癌细胞中，ApOBEC3酶可能弊大于利。研究小组发现癌细胞有染色体外DNA (ecRNA)的环状结构，其中包含已知的癌症驱动基因，而且在单个ecDNA分子中经常有大量的突变。

研究人员将这种突变归因于ApOBEC3酶的活性，ApOBEC3酶将环状ecdna误认为外来病毒，并试图限制和切断它们。

在这个过程中，ApOBEC3酶导致单个ecDNA分子中突变簇的形成，这反过来又在加速癌症进化和潜在的耐药性中发挥了关键作用。研究人员将这些聚集的突变ecdna命名为“Kyklonas”，在希腊语中是“气旋”的意思。

Ludmil Alexandrov教授说，这是一种全新的肿瘤发生模式。更重要的是，这为新的癌症治疗奠定了基础，在未来，临床医生可能会考虑限制ApOBEC3酶的活性或靶向ecDNA来治疗癌症。

总之，本研究提供了已知聚集的体细胞突变最全面和详细的图谱，并揭示这些聚集的突变可以用来预测患者的生存期。

此外，本研究还显示ApOBEC3酶和ecDNA在癌症进化和耐药性中发挥关键作用，为癌症治疗提供了新的思路。

原文标题：

Mapping clustered mutations in cancer reveals ApOBEC3 mutagenesis of ecDNA