Broad研究所|操纵保护性肠道微生物

时间：2022-03-25 00:00:00 来源：网络整理

人体的屏障组织——皮肤、气道和肠道——在专门的保护细胞的帮助下抵御细菌入侵等威胁。这些细胞的缺失或功能障碍可导致炎症性肠病等疾病。治疗这些疾病的一种潜在方法是使用药物，使屏障组织产生更多的这些特化细胞。

在一项新的研究中，来自麻省理工学院布罗德研究所和哈佛大学、麻省理工学院、布里格姆妇女医院和拉贡研究所的科学家们发现了一种分子，它能促进肠道中一种特定数量的保护细胞的生长，这种细胞被称为帕涅斯细胞。他们通过使用肠道类器官——模拟实验室培养皿中肠道内壁的3D细胞模型——以及高通量筛选和分析方法来识别这种化合物。

这项研究发表在3月21日的《自然生物医学工程》杂志上。

一些看起来像普通灰尘的颗粒落在实验盘子里的凝胶垫上。然而，当在显微镜下观察时，这些斑点揭示了它们的真实身份——微小的变形虫状细胞集合，被称为肠道类器官。这些组织状的团块布满了臂状物，这些臂状物类似于肠道中被称为肠隐窝的关键结构，其中含有保护人体免受微生物入侵的paneth细胞。

肠类器官最早是在十多年前开发出来的。在2018年的一项研究中，Shalek、Karp和Langer领导了一项努力，通过识别和纠正paneth细胞在类器官模型与在身体中的发育和功能差异，来改进该模型。

在这项新研究中，研究小组寻找能够提高肠道模型中paneth细胞比例的分子。他们利用小鼠肠道细胞创造了成千上万的类器官，并将它们暴露在数百个小分子中，以寻找那些能增加一种叫做溶菌酶的抗菌酶的分泌的分子，这种酶是由paneth细胞制造的。他们进行了广泛的验证研究，包括单细胞RNA测序，以找到增加paneth细胞数量的分子，而不是简单地提高现有细胞的活性。

研究小组将注意力集中在一种名为KpT-330的分子上，这种分子最初是作为一种血癌药物开发的。他们发现，它通过促进干细胞在类器官中分化为paneth细胞来促进paneth细胞的生长。这种分子通过改变不同的蛋白质离开细胞核的方式来做到这一点。研究人员说，这是第一次将这一过程与干细胞分化成特化细胞联系起来。

为了观察KpT-330是否对人类细胞有同样的作用，研究人员将缺乏paneth细胞的人类肠道类器官暴露在这种分子中。他们观察到一些细胞似乎已经准备好成为paneth细胞，但要在人体模型中形成成熟的paneth细胞，可能还需要更多的因素。

当KpT-330被直接送到小鼠肠道时，paneth细胞的数量增加了，这表明他们在模型中发现的途径在实际活组织中是保守的。

对肠道细胞组成进行微调，可能会为治疗肠道紊乱提供一种新的方法，如炎症性肠病和移植物抗宿主病。研究人员希望改善药物传递的方法，这样像KpT-330这样的分子可以更精确地针对肠道内壁，并有一天在人体中进行测试。他们还想更好地了解这种分子是如何工作的，并探索促进paneth细胞对整体健康的影响。

科学家们补充说，可以对肠道类器官模型进行筛选，寻找促进肠道中其他细胞类型的分子，比如使激素对代谢疾病很重要的肠内分泌细胞。此外，他们希望看到模拟其他屏障组织的类器官的发展，如上呼吸道，可以筛选改变其细胞组成的分子，并有可能改善肺部疾病症状。

这项工作揭示了一个以前与这些细胞形成没有联系的关键细胞过程，并为未来通过改变组织的细胞组成来治疗屏障性组织疾病的干预措施铺平了道路。这种方法也可以应用于身体的其他屏障组织，以更好地了解它们的生物学特性，并探索如何在治疗中操纵它们的细胞组成。

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