Science子刊解答争论：蛋白质必须不断地摆动才能正常工作

时间：2022-07-26 10:14:03 来源：网络整理

约翰霍普金斯医学院的科学家们报告说，他们已经探测了蛋白质的原子结构，进一步证明蛋白质的摇摆、抖动和颤动在它们的功能发挥中发挥着关键作用。这项研究的发现可能有助于科学家设计新的药物，这些药物可以修改或破坏蛋白质复杂的“舞蹈”，从而改变它们的功能。

研究人员的实验结果将发表在7月15日的《科学进展》杂志上。

蛋白质是在DNA中发现的具有蓝图的有机化合物，是生物学的“商业终端”，与酶一起组成组织的结构成分，协调细胞内的化学变化。

约翰霍普金斯大学医学院生物物理学和生物物理化学副教授Dominique Frueh博士说，虽然人们早就知道蛋白质会扭动和移动，但科学家们一直在争论这种“跳舞”行为的意义。“蛋白质在正确的时间与正确的伴侣互动的方式——本质上是它们如何交流——对理解它们的功能非常重要，”他说，“我们已经发现蛋白质摆动对这种交流至关重要。”

为了进一步了解，Frueh的团队研究了HMWp2蛋白的摆动作用，这是一种被称为非核糖体肽合成酶的酶。这些酶由几个结构域(或不同的区域)组成，它们像流水线一样一起工作，用小型化学物质制造复杂的天然产物。

这些天然产品通常具有药用特性，如杆菌肽，在局部抗生素软膏中发现。以HMWp2为例，它的产物是耶尔森尼abactin，一种清除铁分子以寻找细菌的分子，包括在泌尿道感染中发现的大肠杆菌和导致黑死病的鼠疫耶尔森氏菌。

Frueh说，了解蛋白质结构域如何协同工作可以使科学家修改这些结构域，使它们产生新的化学物质。

总的来说，研究小组发现，HMWp2酶中一个结构域的广泛摆动启动了一个过程，使该结构域能够同时与几个伙伴结构域连接。

为了确定蛋白质运动的重要性，科学家们利用核磁共振(NMR)光谱技术跟踪了HMWp2一个结构域的运动，直到分子中的每个原子。核磁共振是一种利用强大磁场探测原子中心内原子核的分子环境的设备。

虽然核磁共振常用于确定小的蛋白质结构，但用该设备跟踪大蛋白质的运动是困难的。为了克服这一挑战，Frueh的团队，包括核磁共振科学家Subrata Mishra博士、研究生Kenneth Marincin博士和博士后Aswani Kancherla博士，使用氮-15和碳-13——氮和碳的自然形式——标记HMWp2酶的两个结构域，并跟踪一个结构域在第二个结构域被修饰时的运动变化，就像酶产生其自然产物时发生的那样。

Frueh说:“我们发现，只有当第二个域被修改时，这两个域才会相互绑定，这意味着它们只会在制造产品时需要参与，并避免在第二个域未修改时浪费时间。”“不知怎的，当第二个区域被修改时，第一个区域能够感知，我们试图研究运动是否在这个识别过程中发挥了作用。”

他们还发现了碳-13c标记的整个结构域的运动变化，不仅在与第二个结构域结合的地方，而且在第三个结构域使用的第二个远程结合位点上。

Frueh说，在原子水平上，HMWp2上的这两个地点可以被认为是“很远”的——大约是400亿分之一米。尽管它们相距遥远，但它们之间的相互作用让科学家们特别感兴趣。

为了证明运动促进了与远端位点的相互作用以及对第二结构域修饰的感知，科学家们对HMWp2蛋白进行了基因改造，使其发生突变，而突变的位置与科学家们发现的两个结构域的位置相距很远。因此，突变并没有直接阻止网站与其他域名的交互能力。

“我们发现，蛋白质结构域在结构上是稳定的，但它的所有运动都受到了阻碍，”Frueh说。根据研究人员的说法，突变的蛋白质缺乏运动破坏了它与其他结构域结合的能力，即使它们被修改了，这表明蛋白质内的运动对于这些结构域一起工作是必要的。

Frueh指出，科学家们可以利用蛋白质运动的详细知识来设计新的药物，这些药物不针对蛋白质的自然活性部位，而是停止蛋白质的运动以使其失活。他说，这种方法可以为设计副作用更少的药物提供更多余地。

为了这个目的，Frueh说，研究人员正在研究计算和人工智能如何提高对蛋白质运动的理解和预测。

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