Nature：干扰素-γ受体途径是实体瘤中CAR-T细胞介导杀伤所必需的

时间：2022-07-26 10:18:48 来源：网络整理

嵌合抗原受体(CAR)是一种合成分子，它专门命令免疫系统的T细胞识别并粘附在一个目标或抗原上。CARs能够识别肿瘤细胞表面的目标。尽管CAR - t疗法已经对血液病如白血病和淋巴瘤的治疗产生了革命性的影响，但它还没有转化为实体肿瘤的类似成功。

为了确定实体肿瘤中的耐药途径，麻省总医院癌症中心细胞免疫治疗项目主任Marcela Maus博士领导的研究人员开发了一种全基因组CRISpR敲除筛选胶质瘤。

第一作者Rebecca Larson博士解释说:“通过CRISpR筛选，我们能够以一种完全公正的方式，以一种汇集的格式来筛选整个基因组，而不是一次寻找一两个感兴趣的基因。”这使得研究人员可以看到哪些基因丢失了，并确定实体肿瘤用来逃避CAR - t细胞治疗的耐药性机制。在这项研究中，他们用CAR对屏幕上的每个条形码细胞施加选择性压力。“然后，我们对这些细胞进行测序，可以看到哪些肿瘤细胞是活的，然后告诉我们哪些基因被敲除了。”

当Larson和他的同事将这种筛选应用于多种胶质母细胞瘤细胞系时，包括几种来自患者的细胞系，他们意外地发现，干扰素伽马信号通路中基因的丢失使它们对CAR - t细胞的杀伤产生了抗性。“这意味着那些与干扰素相关的基因对于肿瘤在CAR面前死亡是必要的，这是我们之前不知道的，我们也没有预料到的，”Larson补充说。

在体内的敲除小鼠模型中也发现了同样的耐药模式。对其他实体肿瘤类型的进一步研究，包括胰腺、卵巢和肺细胞系，显示了相同的结果:CAR - t细胞治疗的耐药性源于干扰素途径基因的丢失。

“我们发现CAR - t细胞没有结合到缺乏干扰素信号的胶质母细胞瘤细胞，”Larson解释说，补充说尽管干扰素没有直接杀死癌症，它使肿瘤细胞更粘。“这样，CAR - t细胞就能更好地与之结合，并消灭癌细胞。”

相反，研究人员观察到干扰素途径对白血病、淋巴瘤或多发性骨髓瘤对CAR - t细胞治疗的敏感性没有作用。“事实上，我们可以看到固体和液体肿瘤对CAR - t细胞治疗的不同反应，这对我们如何设计未来的治疗非常有帮助。”

随着研究的深入，这一发现为研究人员在两个方面提供了临床机会。首先，通过靶向干扰素途径增强t细胞/肿瘤细胞结合的相互作用可能在实体肿瘤中使用CAR - t细胞治疗产生更好的反应。第二，在液体肿瘤中阻断这一通路可能有助于降低众所周知的CAR - t细胞治疗的毒性，即细胞因子释放综合征。“尽管CAR - t细胞治疗在某些情况下对某些液体肿瘤的治愈率超过40%，但毒性是一个真正的问题，”她补充说。“在这些癌症中抑制干扰素伽马可能会保持疗效，但减少毒性的过山车。”

资金由国立卫生研究院，理查德·n·克罗斯基金提供;达蒙·鲁尼恩癌症研究基金会和与癌症抗争

Journal Reference:

Rebecca C. Larson, Michael C. Kann, Stefanie R. Bailey, Nicholas J. Haradhvala, paula Montero Llopis, Amanda A. Bouffard, Irene Scarfó, Mark B. Leick, Korneel Grauwet, Trisha R. Berger, Kai Stewart, praju Vikas Anekal, Max Jan, Julia Joung, Andrea Schmidts, Tamara Ouspenskaia, Travis Law, Aviv Regev, Gad Getz, Marcela V. Maus. CAR T cell killing requires the IFNγR pathway in solid but not liquid tumours. Nature, 2022; 604 (7906): 563 DOI: 10.1038/s41586-022-04585-5

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