JNeurosci：雷帕霉素增加小鼠阿尔茨海默病相关斑块

时间：2022-07-26 10:19:34 来源：网络整理

来自德克萨斯大学圣安东尼奥健康科学中心(UT Health SAN ANTONIO)的研究人员发现，口服雷帕霉素对阿尔茨海默病小鼠模型会导致β (β)-淀粉样蛋白斑块增加。β-淀粉样蛋白积聚是阿尔茨海默病的标志。

雷帕霉素被批准用于治疗移植和癌症患者。公开的数据表明，这种药物也可能改善老年老鼠的学习和记忆。然而，UT Health San Antonio的研究人员观察到，雷帕霉素治疗后，一种名为Trem2(髓细胞上表达的触发受体2)的蛋白质显著减少。Trem2存在于小胶质细胞中，小胶质细胞是大脑和脊髓中的免疫细胞。

该研究的资深作者Manzoor Bhat博士说:“Trem2是位于小胶质细胞表面的一个受体，它使这些细胞能够吞噬和降解β-淀粉样蛋白。”小胶质细胞中Trem2的缺失损害了淀粉样蛋白降解的重要功能，从而导致β-淀粉样蛋白斑块的积聚。Dr. Bhat是UT Health San Antonio的细胞和综合生理学系主任兼教授，同时也是该大学Joe R.和Teresa Lozano Long医学院的研究副院长。

药物的靶标

重要的是，6月7日发表在《神经科学杂志》(Journal of Neuroscience)上的这项研究还提出了一种增加小胶质细胞中Trem2的新方法。当该研究的主要作者，细胞与综合生理学系助理教授石茜博士，从小胶质细胞中删除一个名为Tsc1的基因时，Trem2的水平显著增加，β-淀粉样斑块减少。

既往研究表明，Tsc1的缺失导致mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶点)信号通路的激活。相比之下，雷帕霉素阻断了这一通路。施博士说:“我们预计，Tsc1的选择性缺失(只在小胶质细胞中，而不是在神经元或其他细胞中)会产生负面后果，因为已知用雷帕霉素抑制mTOR在一些疾病模型中有治疗作用。”“但情况恰恰相反。”因此，仅在小胶质细胞中抑制Tsc1以增强β-淀粉样蛋白摄取可能是一个潜在的药物靶点，Qian Shi博士说。

这些实验是在一种被称为5XFAD的特定小鼠品系中进行的，它被用作人类阿尔茨海默病的模型。Bhat博士说，这项研究与β-淀粉样蛋白相关的阿尔茨海默病有关，但不能推广到其他阿尔茨海默病病理。

更多研究

这项研究的结果可能会给医学界一个暂停雷帕霉素对任何有阿尔茨海默病风险的人的测试的理由。“雷帕霉素在抑制免疫系统和抑制肿瘤方面可能有好处，”巴特博士说。“但当它对Trem2或其他关键蛋白的表达产生负面影响时，它可能会产生不利影响。我们警告说，雷帕霉素对β-淀粉样蛋白相关的阿尔茨海默病的益处必须更仔细地研究。”

Bhat实验室擅长创建和分析人类疾病的基因模型。该实验室的研究人员已经发现了许多涉及轴突髓鞘化和脱髓鞘化的新途径，以及mTOR如何在胶质细胞(如小胶质细胞)中传递信号，可以用于治疗人类疾病，包括阿尔茨海默病。

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