Nature子刊：控制人类胚胎发育中第一个细胞命运决定的表观遗传调节因子

时间：2022-07-26 10:19:55 来源：网络整理

在早期胚胎发育过程中，多能干细胞首先产生三个谱系或“胚层”，然后产生人体的所有细胞类型、组织和器官，如皮肤、肠道、心脏、肌肉、骨骼、大脑。“人们认为，编码在遗传信息‘之上’的表观遗传信息与遗传信息一起通过每一次细胞分裂传递，确保每一个细胞都记得自己在构建复杂的人类有机体时的特殊任务。”

但是，如果产生一个复杂的人体组织似乎还不够复杂，受精卵还会产生所谓的胚胎外组织，这些组织在怀孕期间充当支撑结构，而不是人体的一部分:一层薄薄的细胞——滋养层——包围着胚胎细胞，然后植入子宫壁，形成胎盘。

因此，胚胎发育的第一个决定是在胚胎和胚外细胞的命运之间做出的。众所周知，这两个世系严格遵循各自独立的发育程序，不会再次混合，但这是如何实现的分子机制仍然难以捉摸。

KI的研究人员现在已经确定了一种蛋白质复合物，可以帮助维持胚胎和胚胎外谱系的分离。这项工作的目的是阐明不同的细胞类型是如何在早期人类发展中建立的。这样的见解可以通过研究接受生育治疗的夫妇捐献的多余胚胎来获得。然而，胚胎发育的现代细胞模型不需要这种有限的资源。

人类胚胎干细胞可以从早期胚胎中提取，被认为代表着床后不久的胚胎细胞。这些细胞可以无限繁殖，也可以恢复到早期的胚胎状态，称为naïve状态，这是植入前的状态。”他在研究人类发育和人类胚胎干细胞模型方面有着长期的跟踪记录。

在这项研究中，两位研究人员决定联合起来，描述naïve人类胚胎干细胞中的表观遗传学景观，探索细胞身份是如何定义的，并与植入前胚胎中同时出现的胚胎外谱系区分开来。来自两个实验室的博士生Banushree Kumar和Nerges Winblad领导了这项研究的实验工作。

有趣的是，组蛋白H3的一种特殊修饰，已知可以保持基因处于“关闭”状态，标记了naïve胚胎干细胞的关键滋养外胚层调控因子。该研究小组发现，失活相关酶polycomb Repressor Complex 2 (pRC2)后，这些细胞产生了胚胎外细胞类型。

虽然pRC2作为一种表观遗传抑制因子的作用已经得到了充分的研究，但以前认为它只有在囊胚植入后才会发挥作用，调节三胚层的发育。事实上，当研究小组在启动的胚胎干细胞中灭活pRC2(这更像是植入后阶段)时，他们没有观察到任何胚胎外谱系的诱导。利用单细胞转录组学，该团队能够追踪到精确的轨迹，该轨迹允许naïve但未启动的多能细胞采用胚外细胞命运。

研究小组得出结论，pRC2作为一种表观遗传屏障，维持胚胎谱系并防止滋养外胚层基因的异常激活。Banushree Kumar说:“我们的发现与Conrad Waddington在20世纪50年代的观点非常一致，即细胞通过‘表观遗传景观’导航，引导细胞遵循预先确定的分化路线，而对底层景观的干扰会使细胞‘走错方向’。”

这项研究的结果增加了我们对人类发育和早孕的理解，并提供了一个研究疾病状况的途径，如在细胞模型子痫前期。

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