心脏动脉斑块免疫细胞与病毒和血管蛋白发生交叉反应，这是心脏病发作的潜在原因

斯坦福心血管研究所的研究人员发现，流感和SARS-CoV-2等病毒及其相关疫苗可能会增加心脏病发作、中风、心脏炎症和其他心血管并发症的风险。

“尽管流感长期以来一直与心脏病发作和心脏炎症有关，但最近的COVID-19大流行进一步强调了病毒与心血管并发症之间的关系。然而，呼吸道病毒感染增加心血管风险的原因尚不清楚，”该研究所成员、斯坦福大学心血管内科(医学系)助理教授patricia Nguyen医学博士说。“如果我们能更好地理解病毒与凝血之间的联系，我们就能开发出诊断测试，以识别风险最高的患者，并开发新的治疗方法，以防止这些潜在的致命并发症。”

这项研究最近发表在《循环研究》(Circulation research)杂志的网站上，将于2022年5月13日出版。阮和马克·戴维斯博士是这篇论文的资深作者。戴维斯博士是医学院Burt和Marion Avery家族教授，也是斯坦福免疫、移植和感染研究所所长。Roshni Roy Chowdhury博士是Nguyen博士实验室的前博士后，与Jessica D'Addabbo博士(前研究助理)和xixi Huang博士(医学博士)共同撰写了第一篇文章。他曾是阮博士实验室的博士后研究员。

冠状动脉疾病是全球发病率和死亡率的主要原因。曾经被认为主要是脂质紊乱，但研究发现，心脏动脉中积聚的斑块是由免疫细胞和脂质组成的。研究人员最初感兴趣的问题是，人类冠状动脉斑块中的免疫细胞如何促进冠状动脉疾病的发展。在斑块中发现的一个重要的免疫细胞亚群是T细胞群，它是所有免疫细胞的主要调节因子。T细胞可以招募更多的免疫细胞到炎症部位，拥有免疫记忆，并保护身体免受外来入侵者的反复攻击。研究人员利用创新技术，在单个细胞水平上对空斑细胞进行研究，发现记忆T细胞在空斑细胞成分中占很大比例。

有趣的是，一种被称为记忆杀手(CD8)的T细胞亚群以克隆的形式出现，这表明它们可能与一种共同的抗原结合。这些记忆性T细胞克隆扩增的模式随着冠状动脉疾病的进展，提示T细胞在疾病病理中起作用。因为T细胞受体和它的抗原的结合是特定的——就像锁和钥匙一样——如果我们有了T细胞受体的序列，就很有可能识别出罪魁祸首抗原，其中一些可能导致疾病。

Nguyen说道:“不幸的是，事情并没有那么简单。“因为T细胞受体识别的是抗原(肽)的一部分，而不是整个抗原，所以精确定位抗原是一项挑战。此外，肽必须由携带特定蛋白质(称为主要组织相容性复合体)的细胞提供，以允许T细胞克隆扩张和释放物质，以杀死外来入侵者。”

相反，研究人员试图确定配体的身份，它有可能结合并激活T细胞。研究人员从冠状动脉斑块中提取了数千个T细胞受体序列，并将它们的序列与包含“T细胞锁”潜在钥匙的公共和私有数据库进行比对。研究人员发现，潜在的T细胞受体配体与包括流感和SARS-CoV-2在内的呼吸道病毒的肽匹配。这表明病毒增加心脏病发作风险的潜在机制。

Nguyen说:“以前的研究表明，严重的、活跃的流感感染会使心脏病发作的风险增加至少6倍。”许多人认为，心脏病发作风险的升高可能是由于血压和心率的变化超过了向心脏提供可用的氧气和营养物质，导致缺血。基于这些发现,然而,另一个可能的解释是,病毒多肽在病人的受感染的血液呈现给T细胞,然后激活,分裂,并释放的因素或侵蚀保护帽并导致斑块破裂内容泄漏到血管腔封闭血液流动。”

研究人员接着提出了两个重要的问题:(1)为什么这些病毒特异性记忆T细胞会出现在斑块中?(2)为什么这些克隆T细胞在没有被主动感染的病人身上被发现?“病毒对空斑没有天然的亲和力，所以它们在空斑中的存在很有趣，这表明针对病毒的T细胞可能被空斑吸引，因为它们对血管组织有交叉反应，”Nguyen说。“如果病毒肽在结构上与受损血管暴露的自肽相似，那么特异性的T细胞也会在呈现具有类似结构的自肽时被激活。这种现象被称为分子模仿。”

为了确定病毒肽是否激活空斑T细胞受体，研究人员使用计算程序，从血管和心脏组织中识别出与病毒肽结构相似的蛋白质。为了证实交叉反应，研究人员将T细胞受体表达到不含T细胞受体的癌症T细胞系上。然后，研究人员将T细胞系暴露于病毒多肽和自肽中，并在体外证明了T细胞的激活。

“这些发现表明，一部分患者可能易受先前病毒感染引起的自身免疫凝血并发症的影响。发展诊断分析来识别这些脆弱的患者是至关重要的，这样我们就可以为这些患者制定适当的预防和基于免疫的治疗策略，”Nguyen博士总结道。