肿瘤释放乳酸，迫使附近的细胞发挥支持作用
外周膜蛋白能够通过翻译后修饰与细胞膜结合，比如棕榈酰化（palmitoylation）修饰。一些催化脂质修饰的酶在其中发挥作用。这个过程涉及到的某些蛋白会发生突变并成为致癌物，比如RAS蛋白，大约三分之一的癌症与它们有关。
为了弄清棕榈酰化的工作原理，瑞士日内瓦大学的科学家开发出一种新工具，能够观察活细胞中的这一过程。他们发现，棕榈酰化不仅发生在高尔基体中，还发生在蛋白质起作用的位点，如质膜。这些结果发表在《Nature Communications》杂志上，有望带来药物发现的新策略。
棕榈酰化是将脂肪酸引入某些蛋白质中，使它们能够与细胞膜结合。这种机制受到严格调控，具体取决于每种蛋白质的序列，以及特殊酶的存在。到目前为止，科学界普遍认为外周膜蛋白的棕榈酰化只能在细胞内的一个地方发生，那就是高尔基体。
共同通讯作者、日内瓦大学医学院的Gonzalo Solis解释说：“事实上，这些蛋白质是在细胞质中产生的，然后‘游动’到高尔基体，在那里进行修饰，之后再运送到它们起作用的地方。尽管如此，我们假设棕榈酰化有可能在本地发生，而不依靠高尔基体。如果这是真的，则为这种机制的干预开辟了全新的可能性。”
观察和操控蛋白质
为了检验这一假说，日内瓦大学医学院Vladimir Katanaev教授领导的研究团队关注了一种名为Gαo的蛋白质，这种蛋白通常位于质膜和高尔基体。
他们使用了一种全新的方法。“我们将棕榈酰化酶领到细胞内完全不同的隔间，即核膜，”Gonzalo Solis解释说。“然后将Gαo招募到核膜上，这让我们能够鉴定棕榈酰化所需的特定酶。因此，我们证实了该过程可以发生在蛋白质起作用的部位。”
Vladimir Katanaev及其团队开发出一种名为SwissKASH的工具，能够在细胞存活的条件下动态观察这一过程。“以往，除了破坏这个细胞，我们别无选择，”Katanaev说。“我们的方法还可以准确地判断哪种蛋白质与哪种酶产生局部反应，如果我们想要控制这种机制以实现治疗，这是至关重要的。”
一种新的药物靶点
一些外周膜蛋白，特别是Gα亚基蛋白和RAS蛋白，很容易发生突变，因此具有致癌潜能。它们的致癌性取决于它们与质膜结合的能力；棕榈酰化在将健康细胞转化为癌细胞的过程中发挥着关键作用。
“抑制诱导棕榈酰化的酶，并防止致癌蛋白与质膜结合，有望降低其致病性，”Gonzalo Solis指出。“因此，我们可以试图在不破坏整个系统平衡的情况下阻断这一特定反应。”研究人员现在的目标是将这种方法自动化，以研究一系列药物对特定癌蛋白棕榈酰化的影响，以及测试它们对整个细胞的毒性。
原文检索
Solis, G.p., Kazemzadeh, A., Abrami, L. et al. Local and substrate-specific S-palmitoylation determines subcellular localization of Gαo. Nat Commun 13, 2072 (2022). https://doi.org/10.1038/s41467-022-29685-8
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