CUDC907促进NF2神经鞘瘤细胞凋亡

时间：2022-07-29 01:17:02 来源：网络整理

一篇新的研究论文于2022年7月19日发表在Oncotarget杂志上。

2型神经纤维瘤病(NF2)是一种由NF2编码的梅林肿瘤抑制因子的致病变异引起的罕见肿瘤疾病。患者会发展为前庭神经鞘瘤(VS)、周围神经鞘瘤、脑膜瘤和室管膜瘤。目前还没有批准的NF2药物疗法。之前的工作确定了磷酸肌苷-3激酶(pI3K)作为一个可药物靶点。

来自中佛罗里达大学和迈阿密大学米勒医学院的研究人员Julianne Huegel、Christine T. Dinh、Maria Martinelli、Olena Bracho、Rosa Rosario、Haley Hardin、Michael Estivill、Anthony Griswold、Sakir Gultekin、Xue-Zhong Liu和Cristina Fernandez-Valle对药理活性化合物库(LOpAC)进行了无偏化学化合物筛选，作为一种先导高通量筛选，以确定NF2神经细胞瘤的抑制靶点。

“在这里，我们筛选了pI3K通路抑制剂，以降低人类神经鞘瘤细胞的活力。”

先导化合物CUDC907，一种双组蛋白去乙酰化酶(HDAC)/pI3K抑制剂，进一步评估其对分离和神经移植的神经鞘瘤模型细胞和原代VS细胞的影响。CUDC907 (3 nM IG50)降低了人梅林缺陷雪旺细胞(MD- sc)的活力，MD的选择性是wt - sc的5-100倍。CUDC907 (10 nM)在24小时内促进人MD-SCs细胞周期阻滞和caspase-3/7激活。Western blots证实乙酰化赖氨酸的增加和pAKT和YAp的减少是剂量依赖的。

在14天的治疗方案中，CUDC907降低了44%的肿瘤生长速度，调节了phospho-target水平，并降低了YAp水平。在5个初级VS中，CUDC907降低活力，诱导caspase-3/7卵裂，并降低YAp水平。其疗效与基础磷- hdac2水平相关。CUDC907在NF2神经鞘瘤模型和原代VS细胞中具有细胞毒活性，可用于临床试验。

“总之，我们证明了CUDC907降低了NF2神经鞘瘤中三个主要信号通路(HDAC、pI3K和YAp)的活性，并在几个神经鞘瘤细胞模型和所有5个基因独特的主要VS中持续降低存活率和诱导凋亡。这些一致的结果表明，CUDC907可能会促进不同NF2突变患者神经鞘瘤的消退，并支持临床评估CUDC907对NF2相关的神经鞘瘤和可能由NF2致病变异[45]驱动的其他癌症。目前，该药物在其他适应症的临床试验中使用表明，与单一疗法相比，多模式药物的临床兴趣更大。”

文章标题CUDC907, a dual phosphoinositide-3 kinase/histone deacetylase inhibitor, promotes apoptosis of NF2 Schwannoma cells

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