复旦大学管坤良、叶丹Cell子刊发表癌症新成果

生物通报道 来自复旦大学的研究人员证实，癌代谢物D-2-羟基戊二酸（D-2-HG）抑制了ALKBH DNA修复酶，使得IDH突变细胞对烷化剂敏感。这一研究发现发布在12月10日的《Cell Reports》杂志上。

复旦大学的管坤良（Kun-Liang Guan）教授和叶丹（Dan Ye）博士是这篇论文的共同通讯作者。管坤良教授主要从事细胞生长调节及肿瘤细胞生物学的信号转导研究。叶丹博士则主要是围绕”代谢与人类疾病”，开展”乙酰化调控代谢酶分子机制”和”代谢中间物参与表观遗传调控分子机制”两方面研究（延伸阅读：复旦管坤良、熊跃、叶丹联合发布表观遗传新成果 ）。

在II级和III级原始少突神经胶质瘤（AO）、混合性少突星形细胞瘤及星形胶质细胞瘤、WHO IV级继发恶性胶质瘤(GBMs) (>75%)，以及其他几种人类癌症包括急性骨髓性白血病(AML, ∼20%)、软骨瘤(75%)、肝内胆管细胞癌(10%–23%)、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤(AITLs, ∼20%)和黑色素瘤(∼5%)中，异柠檬酸脱氢酶1和2（IDH1和IDH2）的编码基因频繁突变。

肿瘤源性IDH1和IDH2突变导致了其丧失正常活性，生成α-酮戊二酸(α-KG)，获得新变体活性，将α-KG还原为D-2-HG。D-2-HG在结构上与α-KG相似，其发挥α-KG拮抗物作用，竞争性抑制多个α-KG依赖的双加氧酶，包括KDMs和TET DNA羟化酶家族。当前，表观遗传调控改变被视作是IDH突变和D-2-HG发挥其致癌效应的一个主要机制。

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联合DNA烷化剂甲基苄肼（procarbazine）和洛莫司汀（CCNU），及一种微管组装抑制剂长春新碱（vincristine）的化疗方案pCV为一部分神经胶质瘤患者提供了显著的利益。最近有研究报告将pCV的治疗利益与IDH1突变联系到一起，证实相比于野生型IDH患者总生存期5.7年，接受pCV治疗的IDH突变患者总生存期为9.4年。但目前尚不清楚pCV赋予的治疗效益潜在的分子机制。

在这篇文章中研究人员证实，D-2-HG抑制了ALKBH DNA修复酶。表达突变IDH的细胞显示修复动力学下降，累积了更多的DNA损伤，对烷化剂敏感。突变IDH发挥催化活性生成D-2-HG是观察到的这种烷化剂敏感性的必要条件，通过删除突变IDH等位基因或过表达ALKBH2或AKLBH3可以逆转这一效应。

研究结果表明，DNA修复受训可能促成了IDH突变驱动的肿瘤发生，可能值得进一步探索烷化剂来治疗IDH突变的癌症患者。

（生物通：何嫱）

生物通推荐原文摘要：

Oncometabolite D-2-Hydroxyglutarate Inhibits ALKBH DNA Repair Enzymes and Sensitizes IDH Mutant Cells to Alkylating Agents

Chemotherapy of a combination of DNA alkylating agents, procarbazine and lomustine (CCNU), and a microtubule poison, vincristine, offers a significant benefit to a subset of glioma patients. The benefit of this regimen, known as pCV, was recently linked to IDH mutation that occurs frequently in glioma and produces D-2-hydroxyglutarate (D-2-HG)……

作者简介：

管坤良 博士

教育部“****”讲座教授、复旦大学生物医学研究院pI、美国加利福尼亚大学圣迭戈分校教授。

1982年获杭州大学生物系学士学位，其后为上海植物生理研究所硕士，1983-1989年于purdue大学师从Henry Weiner攻读生物化学并获博士学位，其后于该系从事博士后研究。1992,1996, 2000年任密歇根大学生物化学系的助理教授，副教授，正教授，2003-2007任密歇根大学生命科学研究院Halvor N．Christensen教授。2007-至今, 任加利福尼亚大学圣迭戈分校药理学教授. 1995-1999年任国家科学基金细胞生物学组评审员，1997-2002年任期刊“生物化学”编辑，1999-2003年为NIH评委CDF-3组成员。1984年获“农业协会荣誉会员”称号，1998-2003年获MacArthur基金会奖，同年获美国生物化学与分子生物学协会“Schering-plough奖”和华人生物学家协会“青年科学家奖”，2004年获密歇根大学“优秀教员奖”。 2006年获普渡大学农学院优秀校友奖。现研究方向为细胞生长调节以及肿瘤细胞生物学。

叶丹

博士，复旦大学生物医学研究院，青年pI，研究员，博士生导师。

2002年毕业于浙江大学获理学学士学位，2005年毕业于浙江大学获遗传学硕士学位，2008年毕业于荷兰莱顿大学（Leiden University）获生物制药博士学位， 2008-2010年在莱顿大学阿姆斯特丹/莱顿药物研发中心做博士后，从事脂类代谢和心血管疾病发病机理方面的研究。2011年初受聘复旦大学生物医学研究院青年pI，全职回国工作，围绕”代谢与人类疾病”,开展”乙酰化调控代谢酶分子机制”和”代谢中间物参与表观遗传调控分子机制”两方面研究。迄今,在Cancer Cell, Genes&Development, Cell Metabolism, Cell Research, EMBO J, Oncogene，Circulation Research等国际核心期刊共发表SCI论文30篇，其中第一作者或共同通讯作者论文14篇。