鲍岚研究组Cell Reports发现miRNA与轴突的新关系

国际学术期刊Cell Reports 于12月17日在线发表了中国科学院上海生命科学研究院生物化学与细胞生物学研究所鲍岚研究组的最新研究进展：FMRp-Mediated Axonal Delivery of miR-181d Regulates Axon Elongation by Locally Targeting Map1b and Calm1。该研究揭示了RNA结合蛋白FMRp能够负责轴突中miR-181d的运输并通过调控靶基因Map1b以及Calm1的轴突局部翻译，进而调控轴突发育的过程。

神经元作为一类高度特化的细胞，形成树突和轴突。神经元胞体中的mRNA可以运输至树突和轴突，并通过局部翻译来参与调控神经元的重要生理功能。作为转录后翻译的重要调节因子，microRNA（miRNA）已经被发现定位于神经元的树突和轴突中，并参与调控神经元的树突发育以及突触可塑性的建立。尽管已经有研究发现miRNA在轴突中的存在，但在不同类型的神经元轴突中的miRNA的分布、功能、作用机制以及转运模式并不是很清楚。

在研究员鲍岚的指导下，博士后王斌和博士研究生潘林通过建立胚胎时期初级感觉神经元微流小室分隔培养系统，发现miR-181d选择性地富集于初级感觉神经元轴突中，并通过调控其下游靶分子Map1b和Calm1在轴突侧的局部翻译来参与神经元轴突的延伸。进一步通过RNA免疫共沉淀、原位杂交和活细胞成像实验，发现FMRp能够结合miR-181d、Map1b和Calm1，并负责他们在轴突中的定位和运输。Fmr1I304N小鼠和培养的初级感觉神经元胞体中FMRp下降均使轴突miR-181d、Map1b和Calm1下调，从而导致轴突中MAp1B和calmodulin蛋白水平下降。神经生长因子（NGF）能够通过促进Map1b和Calm1从FMRp和miR-181的抑制颗粒中释放，发生局部翻译以促进神经元轴突的延伸。该工作揭示了FMRp介导的miR-181d和其结合mRNAs轴突运输和局部蛋白合成调控的轴突延伸机制，为进一步理解miRNA在轴突发育中的功能提供了新的研究思路。

该工作得到了国家科技部、国家基金委、中国博士后科学基金、中国科学院上海生命科学研究院博士后项目基金以及上海市博士后科研基金的资助。

FMRp介导的miR-181d和其结合mRNAs轴突运输和局部蛋白合成调控轴突延伸的模式图

原文摘要：

FMRp-Mediated Axonal Delivery of miR-181d Regulates Axon Elongation by Locally Targeting Map1b and Calm1

Subcellular targeting and local translation of mRNAs are critical for axon development. However, the precise local control of mRNA translation requires investigation. We report that the Fmr1-encoded protein, FMRp-mediated axonal delivery of miR-181d negatively regulates axon elongation by locally targeting the transcripts of MAp1B (Map1b) and calmodulin (Calm1) in primary sensory neurons. miR-181d affected the local synthesis of MAp1B and calmodulin in axons. FMRp was associated with miR-181d, Map1b, and Calm1. Both FMRp deficiency in Fmr1I304N mice and Fmr1 knockdown impeded the axonal delivery of miR-181d, Map1b, and Calm1 and reduced the protein levels of MAp1B and calmodulin in axons. Furthermore, nerve growth factor (NGF) induced Map1b and Calm1 release from FMRp and miR-181d-repressing granules, thereby promoting axon elongation. Both miR-181d overexpression and FMRp knockdown impaired NGF-induced axon elongation. Our study reveals a mechanism for the local regulation of translation by miR-181d and FMRp during axon development.