沈佳博士发表最新文章：肿瘤药物研究新进展

时间：2017-03-14 00:00:00 来源：网络整理

来自美国Sanford-Burham医学研究所，上海工程技术大学材料工程学院等处的研究人员发表了题为“Combined bortezomib-based chemotherapy and p53 gene therapy using hollow mesoporous silica nanospheres for p53 mutant non-small cell lung cancer treatment ”的文章，在之前研究的基础上，改进了空心二氧化硅纳米球负载硼替佐米的药物呈递系统，提高单纯p53基因治疗的疗效与单纯硼替佐米化疗药物的疗效。

这一研究成果公布在国际生物材料领域知名期刊《Biomaterials Science》上，由沈佳博士等人完成，参与单位还包括苏州大学功能纳米与软物质（材料）实验室，东华大学材料科学与工程学院。

泛素－蛋白酶体系统（ubiquitin proteasome system, UpS）是哺乳动物细胞蛋白质降解的主要途径，而26S蛋白酶体是细胞内降解蛋白质的最重要的场所。恶性肿瘤的快速增殖要求更快的蛋白质降解和合成，所以近年来UpS已成为开发抗肿瘤药物的热点靶标，针对蛋白酶体的抑制剂如硼替佐米 (Bortezomib，BTZ) 对多种人类恶性肿瘤如多发性骨髓瘤、非小细胞肺癌等有明显的杀伤作用，2012年临床应用市值已达10亿美元。然而水溶性差、稳定性差、生物利用度低、对正常组织毒性大、产生耐药性等一系列问题严重限制硼替佐米的临床使用和疗效。

在之前的研究中，沈佳博士与东华大学材料学院胡俊青教授课题组博士生宋国胜等合作，报道了使用空心二氧化硅纳米球 (hollow mesoporous silica nanospheres,HMSNs) 负载蛋白酶体抑制剂类化疗药物硼替佐米（bortezomib, BTZ, 商品名 Velcade）改善药物剂型，有效提高药物的生物利用度及显著提高非小细胞肺癌杀伤效果。同时他们也发现，硼替佐米对于p53基因缺失或突变的非小细胞肺癌效果明显低于p53基因野生型肿瘤，研究人员推测硼替佐米的药效有效发挥一定程度上依赖于完整的细胞内p53信号通路的激活。

基于这个设想，最新研究中研究人员进一步改进了我们的空心二氧化硅纳米球负载硼替佐米的药物呈递系统。沈佳博士等人将二氧化硅纳米球表面覆盖了pEI, 然后通过pEI将p53质粒吸附于纳米球表面，同时又在纳米球内部包裹了硼替佐米。当他们将这个同时负载基因与药物的纳米球与p53基因缺失的非小细胞肺癌细胞H1299细胞孵育，可以发现纳米球成功地将基因与药物同时导入细胞。

体外细胞实验也发现p53基因与硼替佐米同时导入的效果比单纯药物导入提高一半以上的疗效。研究人员通过细胞分子生物学手段进一步发现，导入的p53基因可以通过补偿细胞内缺失的p53信号通路，重塑细胞周期阻滞、细胞凋亡途径，另外，硼替佐米不但可以直接抑制蛋白酶体活性发挥杀伤癌细胞作用，而且p53蛋白本身就是蛋白酶体的底物，硼替佐米作为蛋白酶体的抑制剂可以进一步使p53蛋白在细胞内累计，进而级联放大外源导入的p53基因的抑癌效果。这项设计，可以同时大大提高单纯p53基因治疗的疗效与单纯硼替佐米化疗药物的疗效，达到了1+1>>2的效果。

这种方法应用于临床可能不但有助于降低硼替佐米用药剂量及次数，而且有望联合p53基因治疗在降低药物副作用的同时进一步提高药物疗效。（生物通：万纹）

原文标题：

Combined bortezomib-based chemotherapy and p53 gene therapy using hollow mesoporous silica nanospheres for p53 mutant non-small cell lung cancer treatment

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