厦大生科院连发Nature，Cell子刊文章：“节俭基因”与“浪费基因”

人类遗传学家James V. Neel在1962年首次提出了“节俭基因”这一概念，认为现今人类导致包括肥胖症、糖尿病和高血压等代谢障碍的基因是因为生理系统为了适应远古环境食物富足和食物缺乏的周期性改变而筛选出的，可以让远古人类在食物富足的短暂时期中快速增肥，以应对随时将到来的食物缺乏时期。这类基因在当时环境下有很大的优越性，但对于当今食物富足的社会则截然相反。

Neel用该节俭基因理论来解释为什么导致糖尿病的基因没有被自然选择淘汰出人类的基因库。那么，是否也会存在与这类“节俭基因”相反的“浪费基因”，在面对充足营养的时候主动限制营养的摄取以防止机体过度肥胖呢？

来自厦门大学生科院的林圣彩教授在最新研究中提出Aida就很可能是这样一种“节俭基因”。

这篇发表于Cell Metabolism的文章揭示了名为AIDA的蛋白质介导的内质网降解途径通过降解脂肪合成途径的代谢酶，限制膳食脂肪在肠道的吸收这一机体内在的抵御肥胖的机制。

同时，林圣彩教授也在Nature Communications发文，揭示了乙酰转移酶TIp60通过乙酰化脂肪合成途径的代谢酶lipin 1并促进其向内质网转运，从而提高脂肪合成速率，揭示了TIp60作为一个“节俭基因”的功能和作用机制。

林圣彩教授团队对乙酰转移酶TIp60的研究始于GSK3-TIp60-ULK信号轴在生长因子缺乏的情况下能诱导细胞自噬发生的发现（Science，2012）。该发现入选了“2012年度中国科学十大进展”。

在《Science》的工作中，该团队发现TIp60的86位丝氨酸位点的磷酸化修饰是细胞代谢调控的一个关键事件。因此，他们在这项工作之后立即构建了该位点的基因突变的基因敲入小鼠。该团队发现，表达TIp60的活性下降的该突变体的敲入小鼠能显著抵御肥胖，而且带有该突变的雌鼠也因为乳汁中脂肪含量下降而无法哺育幼崽。肥胖的特征之一是脂肪组织中过量的脂肪酸通过脂肪合成途径被转变成甘油三酯（脂肪）。而lipin 1就是脂肪组织中脂肪合成途径的代谢酶之一。

通过深入研究，研究人员发现，脂肪酸能促使乙酰转移酶TIp60乙酰化lipin 1，并增强其lipin 1向内质网转运。而内质网则是脂肪合成途径的其他代谢酶的聚集场所，因此，该过程导致脂肪合成速率增强。接着，该团队进一步揭示了去乙酰化酶Sirt1起到拮抗TIp60、抑制lipin 1乙酰化修饰并抑制脂肪合成的作用。此外，该团队通过对酿酒酵母的研究，也证实了上述TIp60对脂肪合成的调控作用在进化上是保守的。

这项研究阐明了脂肪合成途径中首个受蛋白质乙酰化修饰调控的途径，揭示了TIp60作为经典转录调控因子之外的又一重要生物学功能，为开发防治肥胖症及其相关代谢紊乱疾病提供了新的药物作用靶点。博士后李阳、博士生宋林涛和硕士生孙玉是该论文的共同第一作者。该研究受到了国家自然科学基金和中国国家重点研发计划项目的资助。

关于“节俭基因”，研究人员也通过机制的研究发现，AIDA缺失导致一种原先认为只调控内质网里的蛋白质质量和数量的途径——内质网降解途径（ERAD）无法降解这些脂肪合成酶，导致其蛋白水平上升。内质网降解途径的抑制剂处理的野生型小鼠的餐后血脂会上升到跟未处理的Aida敲除小鼠相同的水平，而该抑制剂对Aida敲除小鼠则没有作用，这表明Aida敲除和ERAD失效对于餐后血脂有完全一致的效果。在肠道特异性敲除Aida的小鼠中，肠细胞脂肪吸收的速率和血液中脂肪含量的上升速率等表型跟上述全身敲除小鼠非常类似，也表明了肠道中的AIDA在脂肪吸收效率的调控上至关重要。

有趣的是，AIDA与威尔第的著名歌剧《Aida》的女主角同名，而AIDA蛋白与ERAD途径密切配合以抵御肥胖也正如剧中女主角Aida和埃及将军Radames的至死不渝的爱情一般。这个浪漫的构思也被借用到该期杂志封面的设计，即以古埃及壁画风格刻画了Aida和Radames携手，击溃代表脂肪合成途径的代谢酶的敌兵，来抵抗以古埃及文字风格刻画的各种食物的诱惑。

该研究不仅发现了AIDA蛋白在哺乳动物中作为“浪费基因”的生理功能，揭示了内质网降解途径在膳食脂肪吸收过程中的重要功能，还首次提供了肠道脂肪吸收效率的上升会导致肥胖发生的实例。该论文的共同第一作者为博士生罗辉和姜鸣，林圣彩教授和林舒勇副教授则为共同通讯作者。该工作得到了国家重点基础研发计划、973计划、国家自然科学基金和厦门大学校长基金等支持。

原文标题：

AIDA Selectively Mediates Downregulation of Fat Synthesis Enzymes by ERAD to Retard Intestinal Fat Absorption and prevent Obesity

Tip60 -mediated lipin 1 acetylation and ER translocation determine triacylglycerol synthesis rate