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Science：量身定制最佳杀死癌细胞的方法

时间：2020-04-03 00:00:00 来源：网络整理

蒙特利尔大学的研究人员报告了一类称为pARp抑制剂的抗癌药物之间的关键结构和生化差异。这些明显的差异与pARp抑制剂杀死癌细胞的不同能力有关。这项研究解决了医院使用pARp抑制剂，出现不同有效性这一长期令人困扰的谜题。

这一研究发现公布在4月2日Science杂志上。

此外，研究人员利用在结构和生化方面的新见解对现有的pARp抑制剂进行了修饰，提高了其杀死癌细胞的能力。

该研究的通讯作者John pascal说：“这种pARp抑制剂分子定制背后的原理也能用于其它疾病，例如在心血管疾病和炎症等适应症中，目前我们也正在评估pARp抑制剂的使用。”

pARp抑制剂靶向pARp-1酶。pARp-1是DNA结构断裂的主要反应物，会造成一种长期受到不断监测和修复的基因组损伤形式。pARp-1具有两个主要活性：与DNA断裂结合，并形成一个称为poly(ADp-ribose)的分子。 pARp抑制剂与pARp-1的同一区域结合，阻止pARp-1生成poly(ADp-ribose)，并且该活性干扰pARp-1协助修复DNA损伤。在健康细胞中，pARp-1协助修复DNA缺失是可以接受的；然而，具有重组DNA修复机制的癌细胞，例如缺乏修复蛋白BRCA1或BRCA2的癌细胞，已经变得依赖于pARp-1，会被pARp抑制剂选择性杀死。

在这篇文章发布之前，尚不清楚pARp抑制剂是否还会影响pARp-1的第二活性，即与受损DNA结合。在临床上最有效的pARp抑制剂倾向于将pARp-1“捕获”在DNA上，这被认为可以防止癌细胞分裂。

文章一作Marie-France Langelier说：“我们发现某些pARp抑制剂实际上降低了pARp-1与受损DNA的相互作用，我们感到非常惊讶。”

与其他pARp抑制剂相比，这些pARp抑制剂，比如Veliparib降低了pARp-1与DNA的结合，并且在杀死癌细胞方面效果较差。Veliparib似乎通过减弱pARp-1与DNA的相互作用来对抗pARp-1的“捕获”过程。这一结果提供了一个谜题的关键线索：通过比较Veliparib与可在DNA上捕获pARp-1的临床pARp抑制剂的结构，作者能够鉴定出结构上的差异，从而解释了抑制剂捕获DNA的能力。

研究人员以Veliparib作为起始分子，设计了一种新的pARp抑制剂，该抑制剂确实具有增加pARp-1与DNA相互作用的能力，并且这种新型pARp抑制剂相对于Veliparib具有更大的癌细胞杀伤力。 “很高兴看到生化和结构研究是一致的，并且可以预测我在细胞杀伤试验中观察到的行为。” Langelier继续说道。

这项研究的结果也为设计用于治疗其他疾病的pARp抑制剂开辟了新途径。选择用于癌症治疗的pARp抑制剂具有杀死癌细胞的能力，但还有其他用于治疗炎症或心血管疾病的药物，其目的是保存细胞，防止与pARp-1过度活化相关的组织损伤。因此，在这些应用中，定制pARp抑制剂，减少pARp-1在DNA上的捕获的能力可能很重要。

John pascal说：“pARp抑制剂在医学界引起了极大的兴趣，它们为治疗疾病提供了新的前景。我们很高兴pARp-1的结构和生化方法方面的新见解可以指导pARp抑制剂的持续发展。”

（生物通）


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