高建军博士：双重免疫检查点阻断新癌症疗法

德州大学MD安德森癌症中心的一项最新研究发现，一种新的辅助疗法可能是某些局部膀胱癌患者更好的治疗选择，研究人员将免疫检查点抑制剂曲美林单抗（抗CTLA-4）和durvalumab（抗pD-1）联合进行治疗，得到了安全性和疗效较好的治疗结果。

这一研究发现公布在Nature Medicine杂志上，由德州大学MD安德森癌症中心高建军（Jianjun Gao）博士领导完成，他表示，“这项研究提供了早期证据，表明联合使用检查点抑制剂进行的新治疗方法对于一些需要更多治疗选择的患者是可行的。在这一小部分患者中，联合治疗具有可接受的安全性和令人鼓舞的疗效，因此支持进一步的临床研究。”

这是针对不适合接受以顺铂为基础的化疗的所有膀胱癌患者，这些患者的肿瘤均具有高风险特征，且预后不良。

在该试验的28名患者中，有24名完成了膀胱切除手术，其中9名（37.5％）达到了病理完全缓解（pCR），这意味着手术时没有明显的癌症迹象。此外，在12例肿瘤特别大的患者（T3-T4期）中，pCR率为42％，一半的患者肿瘤大小降至T1或更小。

为有需要的患者提供新的免疫疗法选择

对于局限膀胱癌患者，标准疗法包括基于顺铂的化疗，然后进行手术。但是由于肾功能不佳，心力衰竭或神经病等疾病，多达一半的患者不符合顺铂治疗的条件，因此没有标准的治疗选择。

高危肿瘤的特征是比如大尺寸，组织学变异，淋巴血管浸润，肾积水和/或位于尿路上皮上段的疾病。与具有局部疾病的普通患者相比，患有这些肿瘤的患者往往生存期较差。

作者表示：“免疫检查点疗法改变了多种肿瘤类型的转移性疾病患者的癌症护理，我们希望将这些疗法应用于有需要的患者的早期疾病治疗中。通过结合这些疗法，我们可以利用独特的生物学机制，为这些患者激发更强大的抗肿瘤免疫反应。”

评估双重免疫检查点阻断和反应生物标志物

在这项研究中，研究人员招募了28例不符合顺铂标准的高危局限性膀胱癌患者。每位患者均接受了两种剂量的durvalumab和tremelimumab的联合治疗，有24位患者在治疗后完成了手术。试验参与者为82％的白种人和18％的黑人或其他种族。中位年龄为71岁，其中男性占71％，女性占29％。

大多数患者经历了与免疫相关的副作用，其中最常见的是1-2级皮疹（29％）和无症状的淀粉酶升高（29％）。 6名患者（21％）经历了3级或更高的免疫相关不良事件，包括无症状实验室检查，肝炎和结肠炎。没有发生与治疗有关的死亡。

研究人员还收集了患者治疗前后的血液和组织样本，以及与反应相关的生物标记物。他们从对联合疗法反应良好的患者的治疗前肿瘤样本中发现了更高密度的称为三级淋巴样结构（TLS）的专门免疫细胞簇，TLS密度越高，总体生存期越长，无复发生存率越高。

虽然这些发现需要在更大的研究中得到证实，但数据表明TLS可以作为对免疫检查点阻断有反应的患者有用的预测性生物标志物。这些发现与先前发表的MD Anderson研究报告一致，该研究报告TLS中B细胞的富集预示着黑色素瘤，软组织肉瘤和肾细胞癌患者对检查点抑制剂的反应。

作者简介：

Dr. Gao graduated from the University of Kansas School of Medicine in 1995. Dr. Gao works in Houston, TX and 2 other locations and specializes in Internal Medicine and Medical Oncology. Dr. Gao is affiliated with Memorial Hermann Texas Medical Center and University Of Texas MD Anderson Cancer Center.

高建军

原文标题：

Neoadjuvant pD-L1 plus CTLA-4 blockade in patients with cisplatin-ineligible operable high-risk urothelial carcinoma