Stem Cell Reports人类肺和脑类器官对SARS-CoV-2感染的不同反应

COVID-19是由大流行的SARS-CoV-2冠状病毒引起的疾病，主要被认为是呼吸道感染。然而，这种病毒也因其对身体其他部位的影响而闻名，其影响方式还不为人所知，有时会产生长期的后果，如心律失常，疲劳和“脑雾”。

加州大学圣地亚哥医学院的研究人员正在利用干细胞衍生的类器官——人体细胞的小球，在实验室培养皿中看起来和起作用都像微型器官——来研究病毒如何与各种器官系统相互作用，并开发阻断感染的疗法。

“我们正在研究发现SARS-CoV-2不会以同样的方式感染整个身体，”加州大学圣地亚哥医学院和摩尔癌症中心儿科教授兼遗传科主任塔里克·拉纳博士说在不同的细胞类型中，病毒触发了不同基因的表达，我们看到了不同的结果。”

拉纳的研究小组于2021年2月11日在《干细胞报告》中发表了他们的发现，与许多器官一样，研究小组的肺和脑类器官产生了分子ACE2和TMpRSS2，它们像门把手一样位于外表面细胞数量。SARS-CoV-2通过其刺突蛋白抓住这些门把手，作为进入细胞和建立感染的手段。

Rana和他的团队开发了一种假病毒——一种非传染性的SARS-CoV-2——并用绿色荧光蛋白（GFp）标记它，一种从水母中提取的明亮分子，有助于研究人员观察细胞的内部运作。荧光标记使他们能够量化病毒的刺突蛋白与人类肺和脑类器官中ACE2受体的结合，并评估细胞的反应。

研究小组惊讶地发现，ACE2和TMpRSS2受体增加了约10倍，相应地，肺类器官中的病毒感染也增加了很多，与大脑类器官相比。用病毒刺突蛋白或TMpRSS2抑制剂治疗可降低两类器官的感染水平。

“我们在脑类器官中看到了荧光点，但真正发光的是肺类器官，”Rana说。

除了感染水平不同外，肺和脑类器官对病毒的反应也不同。SARS-CoV-2感染的肺部类器官泵出的分子旨在寻求免疫系统的帮助——干扰素、细胞因子和趋化因子。另一方面，受感染的大脑类器官增加了其他分子的产生，如TLR3，TLR3是toll样受体家族的一员，在病原体识别和激活先天免疫中起着重要作用，虽然一开始似乎大脑类器官反应只是免疫反应的另一种形式，但这些分子也可以帮助细胞程序性死亡。Rana的研究小组此前也发现了类似的脑细胞对寨卡病毒的反应，寨卡病毒是一种已知的阻碍新生儿大脑发育的病毒感染。

“我们观察到的脑细胞对病毒的反应方式可能有助于解释COVID-19患者所报告的一些神经效应，”Rana说。

当然，类器官并不是人体器官的精确复制品。例如，它们缺乏血管和免疫细胞。但它们为研究疾病和测试潜在疗法提供了重要工具。根据Rana的说法，类器官比细胞系或动物模型更能准确地模拟现实世界中的人类状况，这些细胞系或动物模型被设计成过度表达人类ACE2和TMpRSS2。

“在过度表达ACE2受体的动物身上，你会看到所有的东西都因感染而发光，甚至是大脑，所以每个人都认为这是真实的情况，”Rana说。“但我们发现情况可能并非如此。”

除了他们对假病毒的研究外，研究小组还通过在生物安全3级实验室（一个专门设计和认证用于安全研究高风险微生物的设施）将活的传染性SARS-CoV-2应用于肺和脑类器官，验证了他们的发现。

现在，Rana及其合作者正在开发SARS-CoV-2抑制剂，并测试它们在来自不同种族和种族背景的人的类器官模型中的工作情况，这些人代表了加州不同的人群。他们最近获得了加州再生医学研究所（California Institute for Regenerative Medicine）的新资助，以支持这项研究。

这项研究的共同作者包括：Shashi Kant Tiwari、Shaobo Wang、Davey Smith和Aaron Carlin，所有这些都在加州大学圣地亚哥分校进行。

披露：塔里克·拉纳是ViRx制药公司的创始人，拥有该公司的股权。加州大学圣地亚哥分校已根据其利益冲突政策审查并批准了该协议的条款。

Journal Reference:

Shashi Kant Tiwari, Shaobo Wang, Davey Smith, Aaron F. Carlin, Tariq M. Rana. Revealing tissue-specific SARS-CoV-2 infection and host responses using human stem cell-derived lung and cerebral organoids. Stem Cell Reports, 2021; DOI: 10.1016/j.stemcr.2021.02.005

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University of California - San Diego. "Human lung and brain organoids respond differently to SARS-CoV-2 infection in lab tests: Findings may help explain the wide variety in COVID-19 symptoms and aid search for therapies." ScienceDaily. ScienceDaily, 24 February 2021. <www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210224113116.htm>.

University of California - San Diego. (2021, February 24). Human lung and brain organoids respond differently to SARS-CoV-2 infection in lab tests: Findings may help explain the wide variety in COVID-19 symptoms and aid search for therapies. ScienceDaily. Retrieved February 24, 2021 from www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210224113116.htm

University of California - San Diego. "Human lung and brain organoids respond differently to SARS-CoV-2 infection in lab tests: Findings may help explain the wide variety in COVID-19 symptoms and aid search for therapies." ScienceDaily. www.sciencedaily.com/releases/2021/02/210224113116.htm (accessed February 24, 2021).