抗T细胞双特异性抗体和靶向HER2乳腺癌的CAR-T新机制

免疫治疗在更有效地对抗多种肿瘤方面继续显示出令人兴奋的前景。目前的许多策略集中于确保活性细胞直接有效地输送到肿瘤。有人认为，一旦淋巴细胞与癌细胞结合，只要抑制机制得到控制，它们就会不断地破坏癌细胞。

一项新研究揭示了癌细胞是如何通过阻断干扰素-γ信号而逃避淋巴细胞的，Enrique J. Arenas和Alex Martínez-Sabadell的这项研究显示了增强未来针对实体瘤的免疫疗法的前景。

这一成果公布在Nature Communications上。

全球研究工作集中在T细胞结合疗法T细胞双特异性抗体（TCB）和嵌合抗原受体（CARs），人们对癌症更有效治疗的期望越来越高。

“虽然这些基于免疫的方法已经被批准用于某些血液系统恶性肿瘤的治疗，但它们在实体肿瘤的临床研究中没有显示出有效性。这种失败以前与T细胞不能成功地直接靶向癌细胞有关。迄今为止，关于肿瘤抵抗T细胞攻击的机制报道甚少。这一直是我们目前研究的重点，”Arribas说，“癌症研究界正在实施几种不同的策略来克服这些耐药机制。我们的目标是更进一步，确定是否存在更多的机制，使癌细胞能够克服靶向淋巴细胞的攻击。”

利用HER2驱动的细胞系和pDX，以及靶向HER2的TCB和CAR，研究人员现在已经揭示了一种新的耐药机制。特别是，他们发现，即使活性细胞毒细胞被成功地输送到肿瘤细胞，后者也会采取一种策略来避免被淋巴细胞清除。研究结果表明，干扰素-γ信号的中断会产生耐药性，从而促进疾病的进展。

干扰素-γ（IFN-γ）是一种细胞因子，在诱导和调节一系列免疫反应中发挥重要作用。”它就像一个控制细胞死亡的中断器。某些癌细胞学会关闭这一途径，从而在淋巴细胞的攻击下存活下来。目前，还没有简单的方法将这一发现应用于临床实践。也就是说，有效地识别那些关闭了该通路的患者。这代表了我们研究的下一步；开发一种简单的方法来做到这一点，”Arenas指出。

由Arribas领导的先前研究发表在《科学转化医学》（2018年）上，表明p95HER2-T细胞双特异性抗体可以成功地引导淋巴细胞直接进入细胞癌细胞的靶向杀伤。这种直接传递是由于p95HER2蛋白，它只位于肿瘤细胞。这种新的基于免疫的治疗方法代表了一种新的治疗途径，也给那些对目前的治疗没有反应的患者带来了新的希望，它可以通过对癌细胞的特异性靶向来治疗某些HER2+乳腺癌。

基于这些发现，研究人员希望在2024-2025年启动一项新的临床试验进一步推进乳腺癌CAR-T靶向治疗。”在我们的发现的推动下，我们的目标是更精确地筛选参与本临床研究的患者，更好地预测何时会出现耐药性，并制定策略克服控制这种耐药性的机制。”

原文标题：

Enrique J. Arenas, Alex Martínez-Sabadell, Irene Rius Ruiz, Macarena Román Alonso, Marta Escorihuela, Antonio Luque, Carlos Alberto Fajardo, Alena Gros, Christian Klein, Joaquín Arribas. Acquired cancer cell resistance to T cell bispecific antibodies and CAR T targeting HER2 through JAK2 down-modulation. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-21445-4

Irene Rius Ruiz, Rocio Vicario, Beatriz Morancho, Cristina Bernadó Morales, Enrique J. Arenas, Sylvia Herter, Anne Freimoser-Grundschober, Jitka Somandin, Johannes Sam, Oliver Ast, Águeda Martinez Barriocanal, Antonio Luque, Marta Escorihuela, Ismael Varela, Isabel Cuartas, paolo Nuciforo, Roberta Fasani, Vicente peg, Isabel Rubio, Javier Cortés, Violeta Serra, Santiago Escriva-de-Romani, Jeff Sperinde, Ahmed Chenna, Weidong Huang, John Winslow, Joan Albanell, Joan Seoane, Maurizio Scaltriti, Jose Baselga, Josep Tabernero, pablo Umana, Marina Bacac, Cristina Saura, Christian Klein, Joaquín Arribas. p95HER2–T cell bispecific antibody for breast cancer treatment. Science Translational Medicine, 2018; 10 (461): eaat1445 DOI: 10.1126/scitranslmed.aat1445