RNA编辑蛋白ADAR1保护端粒，支持癌细胞增殖

时间：2021-03-15 00:00:00 来源：网络整理

费城——(2021年3月12日)——威斯塔研究所的科学家们发现了ADAR1的一种新功能，ADAR1p110是一种负责RNA编辑的蛋白质，发现ADAR1p110亚型调节染色体末端基因组的稳定性，是癌细胞持续增殖所必需的。这些研究结果发表在《自然通讯》杂志上，揭示了ADAR1的另一种致癌功能，并重申了其作为癌症治疗靶点的潜力。

威斯塔研究所癌症中心基因表达与调控项目教授Kazuko Nishikura博士实验室，是最早在哺乳动物细胞中发现ADAR1并描述RNA编辑过程及其在细胞中的多种功能的实验室之一。

类似于改变一个书面单词中的一个或多个字母，RNA编辑允许细胞对RNA分子中的单个核苷酸进行离散的修改。这一过程可以影响RNA代谢和它如何被翻译成蛋白质，并对神经和发育障碍和抗肿瘤免疫有影响。

ADAR1蛋白有两种形式，ADAR1p150和ADAR1p110。前者位于细胞质中，其RNA编辑作用已被广泛研究，而其核ADAR1p110亚型的功能尚不清楚。

“我们发现，在细胞核中，ADAR1p110监督着与ADAR1p150类似的机制，ADAR1p150是一种更为人所知的细胞质变体，但在这种情况下，编辑过程针对的是染色体末端形成的称为r环的特定核酸结构，”Nishikura说。“通过这一功能，ADAR1p110似乎对癌细胞增殖至关重要。”

r环是在基因转录过程中形成的，新合成的RNA并没有与模板DNA链分离，而是附着在上面，形成稳定的DNA/RNA杂交体。虽然这些结构在某些条件下有利于转录调控，r -环的积累可导致DNA损伤、染色体重排和基因组不稳定，并与神经疾病和癌症有关。

Nishikura和他的同事们发现ADAR1p110通过编辑参与结构的DNA和RNA链，并通过RNase H2酶促进RNA链的降解，帮助细胞分解r环，并防止r环的积累。

值得注意的是，研究人员发现ADAR1p110缺失导致染色体末端r环的积累，这表明ADAR1p110作用于端粒区域形成的r环，是保持端粒稳定性所必需的。

端粒作为一个内部时钟，告诉正常细胞何时该停止增殖。就像鞋带顶端的塑料涂层一样，端粒在每次细胞分裂时保护染色体末端免受遗传物质的损失，因为它们的不断缩短最终会触发生长停滞或细胞死亡。

癌细胞绕过这一机制而长生不老。研究人员发现，ADAR1p110缺失会导致癌细胞中广泛的端粒DNA损伤并抑制增殖。

“最近有研究表明，ADAR1抑制剂可以通过干扰某些细胞质ADAR1p150功能来增强肿瘤对免疫治疗的反应，”Nishikura说。“基于我们对核ADAR1p110在维持癌细胞端粒稳定性中的作用的发现，我们预测ADAR1抑制剂将通过干扰两种不同且独立的ADAR1促癌功能，成为非常有效的抗癌疗法。”

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合著者:来自Wistar研究所的Shiromoto Yusuke *， Sakurai Masayuki *， Minakuchi Moeko *和Kentaro Ariyoshi。* Co-first作者。