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Neuron：双相情感障碍与Akt通路的破坏有关

时间：2021-04-06 00:00:00 来源：网络整理

3月30日是世界双相情感障碍日。双相情感障碍（bipolar disorder）又被称为躁郁症，会引起情绪的剧烈波动。大多数患者往往处于情绪“跷跷板”上，躁狂和抑郁反复循环，交替出现。

双相情感障碍的病因还不大明确。遗传因素、神经生化因素和心理社会因素对此病的发生有一定影响。就遗传而言，双相情感障碍与多个基因有关，每个基因对疾病的贡献很小，但科学家不知道这些基因最终是如何引起疾病的。

在一项新的研究中，威斯康星大学麦迪逊分校的科学家首次发现，一种名为Akt的蛋白质的破坏可以导致双相情感障碍特有的大脑变化。这项成果发表在《Neuron》杂志上，有助于人们研究伴随疾病出现但经常被忽视的认知障碍，如记忆力丧失。

Akt是一种激酶，可将磷酸分子的标签添加到其他蛋白质上。这些磷酸盐标签可作为开启或关闭其他蛋白质的开关，从而改变它们的工作方式，最终影响其功能作用。当Akt通路启动时，许多其他蛋白质都获得了磷酸盐标签。当它休息的时候，这些磷酸盐标签就消失了。

研究人员发现，双相情感障碍男性患者的Akt-mTOR通路活性降低，该通路位于对注意力和记忆力至关重要的大脑区域。当研究人员破坏小鼠的这一通路时，这些小动物出现了记忆问题，关键的大脑连接消失了，类似于双相情感障碍患者发生的变化。

为了评估Akt通路的活性，威斯康星大学Michael Cahill领导的团队从精神分裂症、无精神病的双相情感障碍和有精神病的双相情感障碍的患者以及健康供体中获得脑组织样本。这些组织样本来自前额叶皮层，该皮层控制着大脑的高级功能，受到双相情感障碍和精神分裂症的影响。

通过测定受Akt控制的蛋白质上磷酸盐标签的数量和种类，研究人员可以了解Akt-mTOR通路的整体活性。他们原本认为最大的变化会出现在精神分裂症患者身上，但结果表明仅仅一组患者的Akt-mTOR通路活性降低，那就是患有双相情感障碍但没有精神病的男性患者。

之后，研究人员接着探索了Akt通路的活性降低对大脑有何影响。为了回答这个问题，他们利用病毒将打碎的Akt蛋白输送到小鼠的前额叶皮层。这些打碎的Akt蛋白会覆盖正常的Akt蛋白，从而破坏Akt通路。

在行为测试中，Akt通路受损的小鼠表现出记忆问题，不再去探索熟悉环境的变化。以往，小鼠会花大量时间去研究位置发生改变的物体，因为它们认识到这个东西有点不一样。然而，在Akt通路受到破坏时，这种行为不再出现。

当研究人员观察Akt通路减弱的小鼠大脑时，他们发现神经元与其他神经元相互作用的连接处（又称为树突棘）已经萎缩。树突棘就像大脑中信息传播道路上的十字路口。“随着十字路口的数量减少，到达你想去的地方就变得更加困难，”Cahill说。

小鼠Akt通路的破坏似乎复制了人类双相情感障碍的某些方面，包括记忆问题、神经元连接更弱，首次明确了该基因与双相情感障碍之间的联系。然而，人们还是有很多疑惑。女性患者在Akt-mTOR活性方面并没有表现出与男性相同的变化。精神分裂症患者也没有，尽管Akt通路与这些疾病之间存在着类似的遗传关联。

研究人员认为，未来还需要更多的研究才能弄清这些差异，理清从基因到疾病的通路。例如，许多其他基因也会导致双相情感障碍，而这些基因可能在以上这些群体中发挥更大的作用。

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Akt-mTOR hypoactivity in bipolar disorder gives rise to cognitive impairments associated with altered neuronal structure and function

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.03.008


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