治疗肺癌的潜在靶点

时间：2021-04-08 00:00:00 来源：网络整理

在癌症方面，个体化医学利用单个肿瘤独特的基因变化来发现其弱点并与之抗争。由于抗病毒防御机制ApOBEC系统，许多肿瘤有更多的突变，这可能会意外损坏DNA并导致突变。

由Travis Stracker博士和Fran Supek博士领导的IRB Barcelona研究人员发现HMCES酶是一些肺肿瘤的致命弱点，特别是那些由ApOBEC系统引起的突变数目较多的细胞。

“我们发现，阻断HMCES对ApOBEC系统激活的细胞（许多肺癌细胞）的损害非常大，但对那些没有激活的细胞（健康细胞通常是这样）的损害要小得多。”，“ICREA研究员、巴塞罗那IRB基因组数据科学实验室负责人Supek博士解释说，”除了对癌细胞显示出特异性外，HMCES还具有潜在的药物靶向性，这使得它成为未来肺癌治疗的一个很好的候选者，”Stracker博士补充说，曾任巴塞罗那IRB小组组长，现供职于美国国家癌症研究所（NIH/NCI）。

一种多学科方法，用于反复检查最佳策略，包括两个从事不同学科工作的研究小组之间的合作，这项研究包括计算和实验两种方法。利用CRISpR/Cas9对几种类型的人肺腺癌细胞系进行了基因筛选实验。Josep Biayna博士说：“这些实验可以询问从癌细胞中单独去除每个基因的效果，并让我们看到癌细胞是否能耐受这种变化。”伊莎贝尔·加西亚·曹博士，IRB巴塞罗那研究人员，本文第一和第二作者。此前由其他实验室进行的CRISpR基因筛选的数据也进行了统计分析，并证实了实验结果。由防御系统引起的突变雾

当细胞感觉到其DNA中的错配时，它们会经历DNA修复反应以保存遗传信息。值得注意的是，这种反应可以与ApOBEC酶结合，ApOBEC酶通常被人类细胞用来抵御病毒，在抗击肝炎和HIV方面具有重要作用。这一机制以前被基因组数据科学实验室描述过，并指出在某些情况下，当ApOBEC酶和DNA修复过程同时活跃时，ApOBEC劫持DNA修复，因此产生了突变雾。

超过了癌症的进化

晚期癌症可以在其DNA中积累大量突变，从而导致癌症变得更具攻击性或更好地抵抗药物。其中许多突变可能是由ApOBEC引起的，ApOBEC加速了肿瘤的发展。因此，杀死激活ApOBEC的癌细胞可以减缓肿瘤的发展，防止其获得新的危险突变。

这项工作是由ERC启动基金“HYpER-INSIGHT”资助的，该基金授予ICREA研究员和EMBO青年研究员Fran Supek博士，西班牙科学、创新和大学部、西班牙抗癌协会（AECC）和NIH/NCI授予巴塞罗那IRB的Severo Ochoa拨款。

参考文章：
Josep Biayna, Isabel Garcia-Cao, Miguel M. álvarez, Marina Salvadores, Jose Espinosa-Carrasco, Marcel McCullough, Fran Supek and Travis H. Stracker
Loss of the abasic site sensor HMCES is synthetic lethal with the activity of the ApOBEC3A cytosine deaminase in cancer cells
pLOS Biology (2021) DOI: 10.1101/2021.02.05.429803

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