肽-胰岛素合剂开启口服糖尿病治疗的前景

日本熊本大学的一个科学家团队的研究结果可能为开发口服胰岛素提供基础，从而使糖尿病患者免于每天注射胰岛素。该团队的研究首先发现L-DNp肽，一种小肠通透的环状肽，最初作为胰岛素添加剂用于改善小肠吸收，降低小鼠血糖水平。然后，他们证明了胰岛素可以通过简单地将DNp肽(D-DNp)的d -形式添加到临床使用的注射胰岛素中来口服给药。这一结果可能为开发一种对患者更友好的胰岛素治疗形式奠定了基础。

研究负责人Shingo Ito博士说:“我们的研究表明，我们能够为使用D-DNp肽开发口服胰岛素奠定基础。”“未来，我们希望通过优化给药方法，开发出一种进一步增强小肠胰岛素吸收的方法，为口服胰岛素药物的发现做出贡献。”Ito及其同事在《分子药剂学》上发表了一篇论文，题为《Oral Coadministration of Zn-Insulin with D?Form Small Intestine-permeable Cyclic peptide Enhances Its Blood Glucose-Lowering Effect in Mice》

作者写道，自从发现胰岛素以来，已经有100多年了，但是开发治疗糖尿病的口服制剂仍然是一个“挑战”。对许多患者来说，自我注射胰岛素仍然是控制血糖的最好方法，虽然这很痛苦，也是一个主要的负担。由于小肠的渗透性差和胃肠道的酶消化，口服胰岛素的开发已被证明是困难的。“口服胰岛素需要克服酶屏障(导致胰岛素快速降解)和渗透性屏障(限制小肠对胰岛素的吸收)。”

研究人员对这个问题的解决方案是基于他们之前发现的DNp肽的使用，DNp肽可以通过添加锌产生的胰岛素六聚体在小肠中渗透大分子。“在我们之前的研究中，我们鉴定了一种新的小肠通透环肽C- dnpgnet -C (C?C二硫键，环L-DNp肽)，在生理pH值下带负电荷，”他们解释说。“…环L-DNp肽可以被认为是一种潜在的小肠通透性Cpp[细胞通透性肽]候选，它可以通过增强胰岛素在小肠内的内化和释放来促进胰岛素的吸收。”

为了他们最新报道的工作，该团队首先合成了一个DNp肽使用d -氨基酸(D-DNp肽)来抑制DNp的胃肠道降解。然后，为了减少胰岛素在胃肠道的降解，研究人员通过结合氯化锌和胰岛素创造了一种胰岛素六聚体(锌胰岛素六聚体)。然后将D-DNp肽和胰岛素六聚体的混合物注入小鼠肠道，以研究其吸收速率。给药5分钟后，门脉血中检测到胰岛素，给药15 - 60分钟后，血糖水平开始下降。降低的血糖水平持续到给药后至少120分钟。

令人鼓舞的是，当这种混合物口服给小鼠时，15分钟后血糖水平也开始下降，并维持了至少120分钟。对于两种给药方法，D-DNp肽产生了更强的降糖作用比L-DNp肽合成的l -氨基酸。当这种混合物被肠内或口服给链脲佐菌素(STZ)诱导的糖尿病小鼠模型时，30分钟后动物的血糖水平开始下降。“肠内和口服锌-胰岛素和循环D-DNp衍生物成功地降低了stz治疗小鼠的血糖水平，这模拟了小鼠的1型糖尿病表型，”研究人员说。也没有证据表明D-DNp衍生物在小肠局部或肠道内单次给药后诱导任何细胞毒性。

基于他们之前的工作，以及许多胰岛素注射剂已经含有锌胰岛素六聚体的事实，研究人员假设，通过在目前使用的注射胰岛素配方中添加D-DNp肽，可以开发口服胰岛素。为了验证这一点，他们将这种肽添加到HumulinR3/7(一种注射胰岛素)中，并将这种混合物口服给小鼠。他们指出:“口服循环的D-DNp衍生物增强了锌-胰岛素六聚体(Humulin3/7)在小鼠中的作用。”

作者承认，报告的研究评估了治疗效果和初步?单次口服循环D-DNp衍生物和锌-胰岛素对小鼠的细胞毒性，因此需要更多的研究来评估反复口服循环D-DNp衍生物和锌-胰岛素长期临床使用的安全性和有效性。

尽管如此，他们得出结论:“我们目前的研究结果表明，环状D-DNp衍生物增强了人正常胰岛素从小鼠小肠的渗透。基于我们目前的研究结果，我们认为在胰岛素注射溶液中添加环状D-DNp衍生物可以促进口服胰岛素的发展。”正如该团队总结的那样，“将注射胰岛素的配方改为口服胰岛素是有利的，因为口服配方可能不像注射配方那么费力。”