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Nature子刊：吞噬淀粉样斑块的小胶质细胞有哪些特征？

时间：2021-05-25 00:00:00 来源：网络整理

阿尔茨海默病是痴呆症的最常见形式，其特征是淀粉样蛋白（Aβ）在大脑中积聚。小胶质细胞作为大脑中的免疫前哨细胞，不仅负责清除外来入侵者，还通过清除淀粉样斑块等有毒废物来维持大脑的稳态。

然而，小胶质细胞在阿尔茨海默病中的作用仍不清楚。近日，杜克-新加坡国立大学医学院以及莫纳什大学的一组科学家发现了与淀粉样斑块吞噬作用相关的小胶质细胞的基因表达特征。这项成果发表在《Nature Communications》杂志上，为治疗这种疾病提供了一个新的靶点。

为了在单细胞分辨率下研究健康大脑与阿尔茨海默病患者大脑之间的差异，这个联合的科学家团队着手进行了一个雄心勃勃的项目，以全面研究与阿尔茨海默病进展相关的特定脑细胞的基因表达变化。根据以往的研究成果，他们此次重点关注了小胶质细胞。

“我们试图了解积极参与吞噬淀粉样斑块和未参与吞噬的小胶质细胞的分子机制和差异”，杜克-新加坡国立大学心血管和代谢紊乱项目的副教授Enrico petretto说，他也是这篇论文的共同通讯作者。

研究小组通过一种名为甲氧基-XO4的染料来实现这一点，这种染料专门靶向吞噬淀粉样斑块的小胶质细胞。他们将这种染料应用在阿尔茨海默病的临床前模型中，然后检测了染色的小胶质细胞的基因表达。他们鉴定出小胶质细胞的基因表达差异，并确定了相关的调控分子。

莫纳什大学生物医学研究所的Jose M. polo教授表示：“了解这一机制十分重要，因为现在我们有几个新的靶点需要研究，在未来，这些靶点有望为对抗这种疾病开辟出一条新战线。”

研究表明，对于没有摄取淀粉样蛋白的小胶质细胞，它们的基因表达模式与衰老的小胶质细胞最为相似，目前已知后者是功能失调的，也是阿尔茨海默病发病机制的主要参与者。此外，在吞噬了与疾病相关的淀粉样斑块后，小胶质细胞就形成了一种特征性的基因表达模式或特征。

这种基因表达的变化是由一种叫做Hif1a的基因引起的。改变的基因表达增加了小胶质细胞摄取淀粉样蛋白等蛋白质的能力，而Hif1a的降低则起到相反的作用，突出了Hif1a在控制小胶质细胞功能上的重要性。Hif1a的这种调控作用可能也适用于小胶质细胞清除受损突触等功能。

“这一过程最初可能是保护性的，”petretto谈道，“小胶质细胞有效地清除了斑块附近的受损突触。”不过，研究人员怀疑这种清除过程会随着疾病的进展而出错。

他们还利用计算模型来预测参与小胶质细胞摄取蛋白质的分子网络，并确定了药物开发研究的潜在靶点。例如，他们发现广泛使用的免疫抑制剂雷帕霉素可以阻止Hif1a基因触发小胶质细胞吞噬淀粉样斑块。

该论文的共同第一作者、莫纳什大学的博士生Gabriel Chew表示：“目前尚未全面揭开Hif1a与阿尔茨海默病认知能力下降之间的关系。未来的工作可能集中在使用基因编辑工具CRISpR来测试Hif1a对症状严重程度和疾病进展的影响。”

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Grubman, A., Choo, X.Y., Chew, G. et al. Transcriptional signature in microglia associated with Aβ plaque phagocytosis. Nat Commun 12, 3015 (2021). https://doi.org/10.1038/s41467-021-23111-1


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