大规模的脑表观遗传学研究为痴呆症提供了新的见解

最大的研究揭示了基因在痴呆中的调节作用，包括发现与疾病相关的84个新基因。

国际合作联合分析了六个不同研究中超过1400人的数据，发表在《自然通讯》上的一项荟萃分析。这些研究使用了死于阿尔茨海默病的人的大脑样本。该项目由阿尔茨海默氏症学会资助，医学研究委员会和国家卫生研究院支持，研究了基因组中近50万个位点的一种称为DNA甲基化的表观遗传标记。表观遗传过程控制着基因的开启和关闭程度，这意味着在构成人体的不同细胞类型和组织中，它们的行为是不同的。重要的是，与我们的基因不同，表观遗传过程可能受到环境因素的影响，使其具有潜在的可逆性，并成为新治疗的可能途径。

这项研究着眼于整个基因组的表观遗传模式，在大脑的许多不同区域。然后，研究小组将DNA甲基化的数量与大脑内神经原纤维缠结的数量联系起来，这是阿尔茨海默病严重程度的一个重要标志。

研究小组观察了大脑不同区域，这些区域在阿尔茨海默病中受到影响，然后再寻找这些皮层区域的共同变化。他们确定了基因组中的220个位点，包括84个新基因，这些基因显示了更严重的阿尔茨海默病患者大脑皮层不同程度的DNA甲基化，在大脑的另一个称为小脑的区域中看不到，研究小组进一步证明，在两个独立的数据集中，110个位点中的一个子集可以区分一个大脑样本是否有高或低水平的疾病，准确率超过70%。这表明老年痴呆症患者大脑的表观遗传变化是非常一致的。这项发现随后在阿尔茨海默氏症协会和阿尔茨海默氏症研究所资助的痴呆研究队列中的一组独立的大脑样本中得到证实。

埃克塞特大学领导的Katie Lunnon教授说：“我们的研究是同类研究中最大的一项，对基因组领域的重要见解，有朝一日可能为新疗法提供关键。这项工作的下一步是探索这些表观遗传变化是否会导致基因和蛋白质表达水平的可测量变化。这将使我们能够探索是否能够改变已知的改变这些基因和蛋白质表达水平的现有药物，有效治疗痴呆症”，该研究包括来自美国的一些国际合作者（哥伦比亚大学和纽约纽约西奈山医学院）。

阿尔茨海默病学会研究负责人理查德·奥克利博士说：“表观遗传学是痴呆症研究的一个蓬勃发展的领域。由埃克塞特大学领导的这项工作，是我们理解阿尔茨海默病在基因中所起的极其复杂的作用的又一步。

”研究这些表观遗传变化和相关基因对阿尔茨海默病患者脑内的变化的影响是非常重要的。这项工作尚处于早期阶段，但研究的突破始于这样的工作，它使我们离开发治疗老年痴呆症的新方法又近了一步。

“老年痴呆症协会很高兴能部分资助这项工作和‘大脑用于老年痴呆症研究’，它为这个研究团队提供了组织样本。没有慈善机构的支持，这项工作根本不可能——我们致力于投资和加速痴呆症研究。然而，痴呆症研究的资金仍然严重不足。我们现在比以往任何时候都更需要公众的支持，以帮助我们继续进行开创性的研究，使一个没有痴呆症的世界成为现实。”

Journal Reference:

Rebecca G. Smith, Ehsan pishva, Gemma Shireby, Adam R. Smith, Janou A. Y. Roubroeks, Eilis Hannon, Gregory Wheildon, Diego Mastroeni, Gilles Gasparoni, Matthias Riemenschneider, Armin Giese, Andrew J. Sharp, Leonard Schalkwyk, Vahram Haroutunian, Wolfgang Viechtbauer, Daniel L. A. van den Hove, Michael Weedon, Danielle Brokaw, paul T. Francis, Alan J. Thomas, Seth Love, Kevin Morgan, Jörn Walter, paul D. Coleman, David A. Bennett, philip L. De Jager, Jonathan Mill, Katie Lunnon. A meta-analysis of epigenome-wide association studies in Alzheimer’s disease highlights novel differentially methylated loci across cortex. Nature Communications, 2021; 12 (1) DOI: 10.1038/s41467-021-23243-4