超过90%候选药物失败的原因：人类、小鼠脑细胞的重要差异

时间：2021-06-28 00:00:00 来源：网络整理

发现

加州大学洛杉矶分校领导的一项研究对人类和小鼠的星形胶质细胞进行了比较，发现小鼠的星形胶质细胞对氧化应激更有抵抗力，氧化应激是一种具有破坏性的不平衡，这是许多神经疾病背后的机制。在这些小鼠星形胶质细胞中，缺氧触发分子修复机制，但在人类的星形胶质细胞中没有。相比之下，炎症激活人类星形胶质细胞的免疫应答基因，而不是小鼠星形胶质细胞。

背景

虽然小鼠是神经系统疾病研究中普遍使用的实验室模型，但小鼠研究的结果并不总是适用于人类。事实上，超过90%的候选药物在临床前有望治疗神经系统疾病，但在人体试验中最终失败了，部分原因是缺乏关于这两个物种之间星形胶质细胞和其他脑细胞差异的知识。

星形胶质细胞对大脑的发育和功能至关重要，它们在神经系统疾病中扮演着重要的角色，尽管如此，我们还没有完全了解。损伤或感染导致星形胶质细胞从静止状态变为反应状态，在这种状态下，它们可以帮助修复大脑，但也会增加有害的炎症。

方法

科学家们研究了从小鼠和人类脑组织中纯化的发育细胞，以及在无血清培养中从星形胶质细胞中培养的细胞，星形胶质细胞是用该研究的通讯作者开发的基于抗体的方法挑选出来的。

这项技术是必要的，因为传统的选择星形胶质细胞的方法是将它们培养在血清中——一种蛋白质、激素、脂肪和矿物质的混合物——使它们进入一种类似于感染或损伤引起的反应状态。根据研究人员的策略，他们能够检测处于健康状态和氧化应激、缺氧和过度炎症控制条件下的星形胶质细胞。

影响

这些发现对阿尔茨海默氏症、帕金森氏症和肌萎缩性脊髓侧索硬化症等神经系统疾病的基础和转译研究具有意义。这些疾病的潜在机制包括氧化应激、缺氧和过度炎症。

因为小鼠的星形胶质细胞更好地抵抗氧化应激，作者建议设计神经变性实验室模型来减少这种抵抗，使它们更像人类。此外，小鼠星形胶质细胞对缺氧反应的修复机制可能为中风研究提供了一条新的途径。神经科学家可以通过解释小鼠和人类星形胶质细胞对炎症反应的差异，以及研究中确定的代谢差异，来采取更明智的方法进行临床前研究。

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Conservation and divergence of vulnerability and responses to stressors between human and mouse astrocytes

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