长非编码RNA MIR31HG调控衰老相关分泌表型

近日，哥本哈根大学的研究人员在《自然通讯》杂志上发表了题为《the long non-coding RNA MIR31HG regulates the senescence associated secretory phenotype》的文章。本研究表明MIR31HG在衰老过程中具有双重作用，这取决于其位置，并表明lncRNA在衰老相关疾病的治疗中具有潜在的治疗靶点。

细胞老化是一种不可逆的生长阻滞，可由多种刺激因素引起，包括广泛复制引起的端粒缩短、DNA损伤、氧化应激或癌基因过表达。致癌基因诱导衰老(Oncogene induced aging, OIS)是Serrano等人首次报道的，当时他们观察到Ras的致癌形式在原代成纤维细胞中表达可以诱导衰老。后来的研究表明，其他致癌基因，如突变的BRAF，在体内和体外都促进OIS。OIS一直被认为是肿瘤进展的障碍，它需要肿瘤抑制基因的额外突变来绕过衰老，促进恶性肿瘤的发生。衰老细胞表现出特有的形态学和生化特征，如体积增大、增殖停止、细胞周期抑制剂的表达、衰老相关的β半乳糖苷酶的激活和年龄相关的异染色质灶的存在。重要的是，在几种类型的衰老中，细胞分泌因子如白细胞介素、细胞因子和金属蛋白酶，它们是衰老相关分泌表型(SASp)的一部分，可以影响细胞环境和邻近组织的稳态。SASp的下游影响可能是有益的，也可能是有害的，这取决于组织环境。研究表明，它可以通过增强自分泌衰老，诱导邻近细胞的旁分泌衰老，以及诱导组织修复和再生来防止癌症的进展。

此前，长链非编码RNA (long non-coding RNA, lncRNA) TERRA已被证明是炎症外泌体的组成部分，调控受体细胞中炎症细胞因子的转录，其他lncRNAs也被报道调控核因子κB (NF-κB)的活化和下游靶基因。这些结果表明，lncrna可能在衰老过程中SASp诱导中发挥了关键作用。一些lncrna与衰老直接相关。研究人员此前发现lncRNA MIR31HG在BRAF介导的OIS中上调。在增殖细胞中，核MIR31HG通过招募polycomb群复合物来抑制p16/CDKN2A的表达。事实上，作者已经表明，在携带BRAF突变的黑色素瘤患者中，MIR31HG与p16/CDKN2A表达呈负相关。在BRAF诱导的衰老成纤维细胞中MIR31HG的下调降低了SASp几种成分的表达和分泌。有趣的是，MIR31HG缺陷衰老细胞的条件培养基(CM)促进了旁分泌衰老，但没有诱导癌细胞侵袭。机制上，MIR31HG促进YBX1与RSK激酶的相互作用，导致YBX1磷酸化，进而诱导IL1A翻译。在这里，作者的研究揭示了lncRNAs在调节SASp中的作用，并强调了MIR31HG通过抑制年轻细胞中CDKN2A的表达和促进衰老细胞中一个独特的SASp因子亚群的产生在衰老过程中的双重作用。

图1所示。MIR31HG通过促进YBX1与其激酶RSK的相互作用来促进YBX1的磷酸化。

据报道，SASp可以限制或促进肿瘤进展。分离SASp的好的和坏的方面是困难的，因为它的许多组成部分可能同时有两个角色，这取决于细胞环境。此外，许多衰老效应因子是由激活SASp的相同途径激活的。因此，在不改变与衰老相关的肿瘤抑制作用的情况下，识别影响SASp的因素是一种有前途的衰老相关治疗策略。一些报道描述了可以从SASp中分离衰老和生长阻滞的因素。在这里，研究人员发现了一个在OIS期间位于细胞质中的lncRNA，该lncRNA负责产生不同的SASp组件子集。在OIS过程中，它的耗尽导致了白细胞介素、趋化因子和其他在体外阻止侵袭的因素的减少，而不逆转生长阻滞。综上所述，lncRNA MIR31HG在细胞定位上具有诱导和缓冲衰老的双重作用，凸显了衰老调控和SASp的复杂性。有趣的是，据报道MIR31HG在不同类型的癌症中表达上调。事实上，MIR31HG的缺失可诱导p16表达而不激活SASp反应，并在SASp诱导过程中减少前侵入因子，使其成为一个有趣的治疗靶点。抑制MIR31HG和其他抗sasp治疗可能被用于改善衰老细胞的有害影响。

参考

Montes M, et al. The long non-coding RNA MIR31HG regulates the senescence associated secretory phenotype. Nature communications, 2021, 12(1): 1-17.