Science：使用细胞因子治疗的肥胖小鼠通过“出脂”减肥

由宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院领导的一个研究小组已经证明了如何用一种叫做胸腺基质淋巴生成素(TSLp)的细胞因子治疗肥胖小鼠，从而显著减少腹部脂肪和体重。该研究小组的研究发现，出乎意料的是，减掉的脂肪不是与减少食物摄入量或加快新陈代谢有关相反，通过使用表达TSLp基因的病毒载体，可以刺激免疫系统通过皮肤分泌油脂的皮脂腺释放脂质。

“这是一个完全出乎意料的发现，但我们已经证明，脂肪的减少可以通过皮肤以富含能量的皮脂形式分泌卡路里来实现，”宾夕法尼亚大学病理学和实验室医学副教授、首席研究员Taku Kambayashi博士说。她和四年级医学生Ruth Choa博士一起领导了这项研究。“我们相信，我们是第一个展示非激素方式诱导这一过程的团队，突出了身体免疫系统意想不到的作用。”Kambayashi说，动物模型的发现支持了通过免疫系统增加皮脂分泌的可能性，这可能是治疗人类肥胖的一种策略。

该研究小组在《科学》杂志上发表了题为《Thymic stromal lymphopoietin induces adipose loss through sebum hypersecretion》的论文。

作者解释说，肥胖是一个严重的公共健康问题，在全球范围内，超过40%的成年人超重或肥胖。肥胖者患相关慢性疾病的风险高达7倍，如二型糖尿病、脂肪肝、心脏病和某些癌症。有趣的是，最近的研究表明，免疫系统可以调节脂肪组织及其代谢功能。TSLp是一种细胞因子，是一种免疫系统蛋白，在哮喘和其他过敏性疾病中发挥作用。Kambayashi研究小组一直在研究这种细胞因子在2型免疫细胞激活和T调节细胞扩张中的扩大作用。过去的研究表明，这些细胞可以调节能量代谢，研究人员假设，使用TSLp治疗超重的小鼠可以刺激免疫反应，这可以随后抵消肥胖的一些有害影响。他们写道:“我们假设TSLp可以通过扩大2型免疫细胞和Treg细胞来对抗肥胖及其相关并发症。”

Kambayashi进一步解释说:“最初，我们认为TSLp对肥胖本身没有任何影响。”“我们想知道的是它是否会影响胰岛素抵抗。我们认为，这种细胞因子可以纠正2型糖尿病，而实际上不会导致小鼠体重下降。”

为了测试TSLp对2型糖尿病的作用，研究人员向高脂饮食(HFD)喂养的肥胖老鼠注射表达TSLp的病毒载体——表达TSLp的腺相关病毒8血清型(TSLp- aav)——这会增加它们体内的TSLp水平。他们发现，四周后，TSLp载体注射不仅影响了治疗小鼠的糖尿病风险，而且实际上逆转了动物的肥胖。对照组小鼠的体重继续增加，而接受tslp治疗的小鼠的体重在短短28天内从45克下降到平均健康的25克。研究小组评论道:“TSLp不仅预防了肥胖，而且还逆转了肥胖。”

最引人注目的是，经tslp治疗的肥胖小鼠内脏脂肪量减少，血糖和空腹胰岛素水平改善，以及脂肪肝风险降低。内脏脂肪是白色脂肪(或白色脂肪组织;WAT)，储存在腹部主要器官周围，可增加糖尿病、心脏病和中风的风险。研究人员在他们的研究文章摘要中写道:“与给予对照- aav的小鼠相比，给予TSLp-AAV的小鼠表现出选择性WAT损失，这保护了饮食诱导和遗传模型的肥胖、胰岛素抵抗和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。”

鉴于这些戏剧性的结果，Kambayashi假设TSLp有效地导致小鼠生病，并降低它们的食欲。然而，进一步的测试表明，与未接受tslp治疗的小鼠相比，接受tslp治疗的小鼠实际上比对照组小鼠多吃了20?C30%的食物，并且有相似的能量消耗、基础代谢率和活动水平。

为了解释体重减轻的原因，Kambayashi回忆了他以前忽略的一个小观察。“当我观察经tslp处理的老鼠的皮毛时，我注意到它们在光线下闪闪发光。我总是能准确地知道哪些老鼠接受了治疗，因为它们比其他老鼠更亮，”他说。

Kambayashi认为这是一个牵强的想法——它们油腻的头发是老鼠从皮肤中“出汗”出脂肪的标志吗?为了验证这一理论，研究人员将tslp处理过的老鼠和对照组的老鼠剃毛，然后从它们的皮毛中提取油脂。他们发现Kambayashi的假设是正确的。有光泽的毛皮含有皮脂特异性脂质。皮脂是由皮脂细胞产生的高热量物质(高度特化?上皮细胞)在皮脂腺，并帮助形成皮肤屏障。

研究结果证实，皮肤释放的油脂是tslp诱导的脂肪减少的原因。他们评论道:“我们的发现支持了一个模型，在这个模型中，TSLp过表达通过诱导皮肤t细胞迁移和增加皮脂分泌过多而导致WAT损失。”“因此,我们建立一个范例中脂肪损失可以通过皮脂分泌过多和揭示适应性免疫的作用通过皮脂分泌皮肤屏障功能…我们的数据提供一个治疗的概念,可以通过分泌脂肪损失热量能源丰富的形式从皮肤皮脂。”

为了研究TSLp是否可能在控制人体油脂分泌方面发挥作用，研究人员随后检测了TSLp?18个与皮脂腺相关的基因在一个公开的数据集中。这揭示了TSLp?在健康人皮肤中，皮脂腺基因表达与皮脂腺基因表达呈显著正相关。

该研究的作者得出结论，在人类中，促进皮脂释放可以通过皮肤释放脂肪有效地减肥。他们说:“虽然体重不太可能在体内平衡状态下通过皮脂释放来控制，但WAT的选择性损失是可行的，可以通过治疗性地将皮脂释放加速，从而在人体中通过“出汗脂肪”来实现。”Kambayashi的团队计划进一步研究来验证这一假设。Kambayashi说:“我不认为我们是通过调节皮脂的分泌来自然控制体重的，但我们或许能够劫持这个过程，增加皮脂的分泌，从而达到减肥的目的。”“这可能会导致逆转肥胖和脂质紊乱的新型治疗干预。”