两篇文章分别用类器官+芯片双重揭示细菌如何入侵膀胱

时间：2021-08-12 00:00:00 来源：网络整理

“群落”反复破裂，细菌重新进入邻近的细胞，最终杀死膀胱上皮最外层所谓的“伞状细胞”。保护伞细胞的丧失使细菌侵入膀胱的深层，在那里它们可以形成“静止的细胞内水库”，对抗生素有耐药性，并导致UTI复发。这些，是科学家们在动物模型中很难捕捉到的事件动态还原。

这两项研究的主要作者Kunal Sharma说:“从连续时间点的组织外植体静态成像很难捕捉感染动态。到目前为止，体外模型还没有足够逼真地再现膀胱结构来研究这些事件的时间进程。”

为了解决这个问题，EpFL生命科学学院的John D McKinney教授小组开发了两个互补的膀胱模型，以更可控的方式研究UTIs。第一个模型由膀胱器官组成，重建了膀胱上皮的三维分层结构。类器官是实验室培养的微小组织和器官，在解剖学上是正确的，具有生理功能。

第二种模型是一个芯片上的膀胱，包括生理刺激，例如膀胱充盈和排尿的机械效应，以及与脉管系统的接口，以研究免疫细胞向感染部位的迁移。这项进展发表在《Cell Reports》和《eLife》杂志上。

Sharma说:“通过在细胞膜中植入荧光标签的小鼠产生类器官，我们可以在EpFL的生物成像和光学核心设施中使用活细胞共聚焦成像，以高空间分辨率识别类器官中的特定细菌龛。通过对多个器官进行成像，我们设法确定了宿主-病原体相互作用的异质性和不同结果。这一概念验证系统在细菌对抗生素的持久性和免疫细胞对感染的反应动力学的后续研究中显示出了很好的潜力。”

结合EpFL生物电子显微镜设备进行的容量电子显微镜，研究人员发现，独立于细胞内细菌群落的形成，孤立的细菌迅速侵入膀胱的深层，在那里它们受到抗生素和宿主免疫细胞的保护。这些发现可用于改进UTI治疗策略。

在互补的芯片上的膀胱模型中，研究人员观察了细胞内细菌群落随时间的增长动态。他们在一个模拟尿流系统下共同培养人伞和内皮细胞，并施加机械应力来模拟膀胱的自然扩张和收缩。

本研究聚焦于中性粒细胞募集在感染反应中的作用，揭示中性粒细胞不能消除细胞内的细菌群落。通过在连续的抗生素治疗周期中追踪细胞内的细菌群落，研究人员发现它们是高度动态的，对抗生素具有耐药性。

“微观生理模型在简单细胞培养系统和动物模型之间架起了桥梁，”Vivek V. Thacker说，他是这两项研究的资深作者。“这两种模型可以很好地互补，并适合于研究这种疾病的特定方面。我们希望它们将成为更广泛的微生物界的资源，并促进组织工程和传染病界之间的协同作用。”

Kunal Sharma, Neeraj Dhar, Vivek V Thacker, Thomas M Simonet, Francois Signorino-Gelo, Graham William Knott, John D McKinney. Dynamic persistence of UpEC intracellular bacterial communities in a human bladder-chip model of urinary tract infection. eLife, 2021; 10 DOI: 10.7554/eLife.66481

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