《Nature》HPV+头颈癌的免疫治疗：唤醒内在力量

这项研究的重点是人类乳头瘤病毒(HpV)阳性的头颈部肿瘤，这种病毒正在成为西方世界治疗的最常见的头颈部癌症类型之一。研究结果发表在《Nature》杂志上。

这表明，检查点抑制剂，已经改变了几种癌症的治疗，可能是唯一有效的针对这类头颈部癌症。结果还表明，治疗性接种HpV+癌症的实验方法可以扩大到包括更多的病毒成分，从而可能引发更广泛和更强的免疫反应。

埃默里疫苗中心Rafi Ahmed实验室的研究人员与Winship头颈部肿瘤工作组的联合主任、肿瘤学家Nabil Saba医学博士和Mihir patel医学博士合作，从治疗早期的头颈部肿瘤患者身上获取样本。

patel说:“大约五年前，我们开始有大批病人来我们中心寻求手术治疗。我们经常听到类似的故事:我生病了，有类似感冒的症状，等症状缓解后，我注意到脖子一侧的一个淋巴结肿大。像这样的故事让我们思考，免疫系统可能扮演着一个独特的角色，不同于典型的吸烟相关的头颈部癌症。”

该团队希望了解更多关于癌症中存在的不同类型的CD8或“杀手”T细胞。CD8 T细胞是一种特殊的免疫细胞，如果不受调控信号的限制，它能够检测并杀死病毒感染的细胞或肿瘤细胞。在慢性病毒感染和癌症中，抑制性受体pD-1在衰竭的CD8 T细胞上高表达，而干细胞样pD-1+ CD8 T细胞对于维持肿瘤特异性CD8 T细胞应答至关重要。目前大多数可用的检查点抑制剂，如pembrolizumab和nivolumab，可以阻断pD-1信号通路。

“我们的研究结果表明，肿瘤中HpV特异性CD8 T细胞的一个子集与我们实验室先前在小鼠模型中定义的干细胞样CD8 T细胞极为相似，后者是pD-1阻断后增殖的，”论文的共同主要作者、Ahmed实验室的讲师Andreas Wieland博士说。

“我们可以合理地假设，这些细胞在这些患者中也会对pD-1阻断产生类似的增殖爆发反应。然而，这仍有待正式测试。”

Wieland补充道，HpV阳性肿瘤对常规治疗方式（如放疗和化疗）确实有较好的反应。Winship研究的患者组在采集肿瘤样本时治疗上仍是初级的；以至于放疗和化疗如何影响肿瘤中T细胞的数量和表型需要进一步研究。

Saba说：“这些发现大大增强了我们对HpV相关口咽癌和其他可能的病毒介导肿瘤中肿瘤微环境中CD8 T细胞反应的理解。它证实了有效的T细胞特异性抗肿瘤反应所必需的不同谱系的存在。通过避免传统治疗方式可能的早期消除，利用局部免疫反应可能为患者改善临床结果铺平道路。这可能意味着如何最好地将免疫治疗纳入其他病毒介导肿瘤的治疗。”

patel说：“我们现在倾向于在手术或放疗前结合pD-1阻断剂的免疫治疗可能对患者有益。”他正在积极开展“机会之窗”研究，以了解这一点。

通过观察原发性肿瘤和转移性淋巴结，研究人员能够检测到肿瘤特异性干细胞样CD8 T细胞（可在HpV肽作用下增殖）和更多终末分化细胞（不增殖）。与肿瘤中大量的肿瘤特异性CD8 T细胞相比，肿瘤特异性细胞在患者血液中的丰度非常低，表明它们优先存在于肿瘤中。研究小组还发现，肿瘤微环境中不同的CD8 T细胞亚群的定位不同，干细胞样细胞位于基质内不同的壁龛中，远离肿瘤细胞本身。

本研究集中于HpV阳性肿瘤，有助于研究具有明确特异性的肿瘤特异性T细胞，因为病毒提供了一组明确的肿瘤相关抗原，而在其他类型的癌症中，突变引起的抗原因个体而异。

Christiane S. Eberhardt, Haydn T. Kissick, Mihir R. patel, Maria A. Cardenas, Nataliya prokhnevska, Rebecca C. Obeng, Tahseen H. Nasti, Christopher C. Griffith, Se Jin Im, Xu Wang, Dong M. Shin, Mary Carrington, Zhuo G. Chen, John Sidney, Alessandro Sette, Nabil F. Saba, Andreas Wieland, Rafi Ahmed. Functional HpV-specific pD-1 stem-like CD8 T cells in head and neck cancer. Nature, 2021; DOI: 10.1038/s41586-021-03862-z