科学家发现了癌症的来源，并有了治疗癌症的新思路

科学:颠覆教科书!科学家发现了癌症的来源，并有了治疗癌症的新思路。

在过去的几十年癌症生物学的发展中，人们对癌症的起源已经达成了共识，即在正常细胞分裂的过程中，基因突变不断积累，导致致癌基因的激活和抑癌基因的失活。癌细胞和肿瘤的发生。

但事实上，在每个正常人的身体里，可能都有成千上万的DNA突变细胞，但只有在极少数情况下，这些DNA突变细胞才会癌变，导致癌症的发生。

但是为什么呢?

传统的解释是，只有当DNA突变的细胞数量达到某个阈值时，癌症才会发生。

现在，纪念斯隆-凯特琳癌症研究中心(MSK)的研究人员的最新研究成功地颠覆了这种传统看法。

由MSK癌症生物学和遗传学教授Richard M. White领导的研究小组在斑马鱼的黑色素瘤模型中发现了ATAD2基因，这是控制黑色素瘤形成的“基本基因”。

他们在斑马鱼黑色素瘤易感性模型中证实，敲除ATAD2基因，即使有许多致癌和抑癌基因突变，细胞仍不能癌变，而添加ATAD2基因，细胞恢复癌变能力。

因此，研究人员认为，尽管基因突变是癌症形成的关键驱动因素，但并非所有发生突变的细胞都会癌变。细胞环境，特别是细胞中的某些特定基因，可以与基因突变协同作用，使正常细胞发生癌变。这种环境或基因被称为“致癌能力”。靶向控制细胞“致癌能力”的细胞基因可能为癌症治疗提供潜力。

该研究的主要作者，MSK的斯科特·j·卡拉汉博士激动地说:“细胞癌就像燃烧的火。DNA突变只是点燃的火柴。如果没有木头或木头是湿的，你只能得到一个瞬间，它闪烁，不能燃烧。但如果有干柴和火，整个就会燃烧。在本例中，ATAD2是木柴。因此，在未来，除了靶向DNA突变，靶向ATAD2可能更有效地治疗癌症。”

相关研究结果发表在最新一期的《科学》杂志上，题目为《发育染色质程序决定黑色素瘤的致癌能力》。

为什么黑素细胞痣不会癌变?

近年来，通过基因组杂交和测序等先进技术，科学家们发现了一系列关键的细胞信号通路和相关基因。其中，BRAF基因突变与黑色素瘤的形成密切相关。目前，约50%-70%的黑色素瘤患者存在BRAF基因突变。

2003年，BRAF致癌突变被发现后不久，pollock教授等人在黑素细胞痣中发现了相同的突变，突变率高达82%。换句话说，尽管黑素细胞痣中存在BRAF致癌突变，但它们在几十年内都不会癌变。

2010年前后，怀特教授在博士后研究期间发现，在斑马鱼黑色素瘤模型中，许多癌细胞的遗传特征更倾向于胚胎细胞，而不是成熟的黑色素细胞。

后来在斑马鱼黑色素瘤模型的基因改造过程中，White教授进一步发现，在黑素细胞发育的不同阶段引入BRAF基因会导致不同的结果。具体来说，神经嵴期的黑素细胞和黑素母细胞在引入BRAF基因突变后会癌变产生黑素瘤，而成熟的黑素细胞在引入BRAF基因突变后不会癌变，而是形成黑素细胞痣。

为了进一步证实这一现象也存在于人类身上，怀特教授和斯图德博士进行了合作。他是人类多能干细胞(hSpC)领域的领导者。他的研究包括使用人类血细胞制造hSpC，并使用hSpC为身体的任何不同组织(如大脑、肝脏和肺)创建人类肿瘤模型。

因此，White教授和Studer博士利用hSpC分别在神经嵴期、黑素细胞期和成熟期制造黑素细胞，并将BRAF基因导入上述细胞，然后将这些细胞植入小鼠体内。因此，只有神经嵴期和黑素细胞期的细胞才能形成肿瘤。

这些结果表明，仅靠基因突变不足以使正常细胞癌变。

是谁赋予了细胞癌变的能力?

事实上，怀特教授并不是第一个对这种现象感兴趣的人。

2016年，波士顿儿童医院(Boston Children 's Hospital)的伦纳德·佐恩(Leonard Zon)教授发现，人体内的某些细胞已经发生了致癌突变，但它们不是癌变细胞。后来在斑马鱼黑色素瘤模型中证明，即使所有斑马鱼都携带BRAF突变并失去抑癌基因p53，肿瘤也只有在Crestin基因被激活时才会形成。相关研究也发表在《科学》杂志上。

与此同时，Zon教授提出了一种新的癌症形成模型。当致癌基因被激活，抗癌基因被沉默或丢失时，正常组织就准备好癌变了，但组织中只有一个细胞恢复到更原始的胚胎状态并开始分裂。癌症只会在一段时间内形成。他们相信这个模型不仅适用于黑素瘤，也适用于大多数(不是所有)癌症。

在本研究中，White教授和Studer博士对斑马鱼和hspc衍生的神经嵴阶段、黑素细胞阶段和成熟黑素细胞的基因表达进行了系统分析，旨在找出三者之间的差异。最后，他们发现三者之间最大的区别是一个特定的基因ATAD2，该基因在神经嵴阶段和成黑素细胞阶段活跃，但在成熟的黑素细胞中不活跃。

ATAD2被称为染色质修饰因子，它可以结合染色体附近的基因区域，通过表观遗传修饰激活与胚胎发育相关的基因。近年来，大量研究表明，ATAD2是一种典型的癌症相关分子，在前列腺癌、乳腺癌、黑色素瘤等癌症的发生发展中发挥重要作用。

为了证明ATAD2在黑色素瘤的形成中起决定性作用，研究人员移除了黑色素瘤斑马鱼模型，然后重新添加了ATAD2基因。研究发现，当ATAD2基因被移除时，细胞失去了癌变的能力，而当ATAD2再次加入细胞时，细胞又能恢复这种能力。这意味着ATAD2基因是黑色素瘤顺利形成的关键。

ATAD2在细胞癌变过程中的作用(来源:科学)

最后，利用MSK和Cancer Genome Atlas提供的大量数据，研究人员发现，ATAD2基因激活的癌症患者生存率明显降低，这意味着它在癌症基因组中发挥着重要作用。

总的来说，怀特教授、斯图德博士和他们的团队的最新研究表明，黑色素瘤的形成取决于ATAD2基因的“致癌能力”。没有它，即使有许多致癌突变，黑素细胞也不会癌变。

研究人员说，他们的发现为癌症的形成提供了一个重要的新视角，这与传统观点形成了鲜明的对比。

“存在了几十年的标准观点是，癌症基本上需要两种类型的DNA突变:激活的致癌基因和缺失的肿瘤抑制基因。一旦这两个障碍被清除，癌症就会发展。现在我们有了完全不同的东西——致癌性——这给癌症的发生增加了第三个层面。”

这一研究结果更重要的意义在于，在未来，靶向ATAD2基因可能会为肿瘤的治疗开辟一条新的途径。研究黑色素瘤的团队开发的hpSC技术也可能被证明在个性化癌症治疗中有广泛的应用。